Antifosfolipidensyndroom: kliniek, diagnose, behandeling

Antifosfolipidensyndroom (APS) is een van de meest urgente multidisciplinaire problemen van de moderne geneeskunde en wordt beschouwd als een uniek model van auto-immuun trombotische vasculopathie. Het begin van de studie van APS werd ongeveer honderd jaar geleden gelegd.

Antifosfolipidensyndroom (APS) is een van de meest urgente multidisciplinaire problemen van de moderne geneeskunde en wordt beschouwd als een uniek model van auto-immuun trombotische vasculopathie..

Het begin van de studie van APS werd ongeveer honderd jaar geleden gemaakt in de werken van A. Wassermann over de laboratoriummethode voor de diagnose van syfilis. Bij het uitvoeren van screeningsonderzoeken werd duidelijk dat bij veel mensen een positieve Wasserman-reactie kan worden waargenomen zonder klinische symptomen van syfilitische infectie. Dit fenomeen wordt de "biologische vals-positieve Wassermann-reactie" genoemd. Al snel werd vastgesteld dat de belangrijkste antigene component in de Wassermann-reactie een negatief geladen fosfolipide is, cardiolipine genaamd. De introductie van de radioimmunologische en vervolgens de bepaling van het enzymimmunoassay (IFM) van antilichamen tegen cardiolipines (aKL) heeft bijgedragen tot een dieper begrip van hun rol bij ziekten bij de mens. Volgens moderne concepten zijn antifosfolipide-antilichamen (AFL) een heterogene populatie van auto-antilichamen die interageren met negatief geladen, zelden neutrale fosfolipiden en / of fosfolipide-bindende serumeiwitten. Afhankelijk van de bepalingsmethode is AFL voorwaardelijk onderverdeeld in drie groepen: gedetecteerd met IFM met cardiolipine, minder vaak dan andere fosfolipiden; antilichamen gedetecteerd door functionele tests (lupus-anticoagulans); antilichamen die niet worden gediagnosticeerd met standaardmethoden (antilichamen tegen proteïne C, S, trombomoduline, heparansulfaat, endotheel, enz.).

Het resultaat van grote belangstelling voor het bestuderen van de rol van AFL en het verbeteren van diagnostische laboratoriummethoden was de conclusie dat AFL een serologische marker is van een bijzonder symptoomcomplex, waaronder veneuze en / of arteriële trombose, verschillende vormen van obstetrische pathologie, trombocytopenie, evenals een breed scala aan neurologische, huid- en cardiovasculaire aandoeningen. Sinds 1986 is dit symptoomcomplex aangeduid als antifosfolipidensyndroom (APS) en in 1994 werd op het internationale symposium over AFL ook voorgesteld om de term 'Hughes-syndroom' te gebruiken - naar de Engelse reumatoloog die de meeste bijdrage heeft geleverd aan de studie van dit probleem.

De werkelijke prevalentie van APS in de populatie is nog onbekend. Omdat de synthese van AFL ook onder normale omstandigheden mogelijk is, wordt bij gezonde mensen vaak een laag gehalte aan antistoffen aangetroffen. Volgens verschillende bronnen varieert de detectiefrequentie van aKL in een populatie van 0 tot 14%, gemiddeld is het 2-4%, terwijl hoge titers vrij zelden worden gedetecteerd - bij ongeveer 0,2% van de donoren. Iets vaker wordt AFL gedetecteerd bij ouderen. Bovendien is de klinische betekenis van AFL bij "gezonde" individuen (dat wil zeggen degenen die geen duidelijke symptomen van de ziekte hebben) niet helemaal duidelijk. Vaak wordt bij herhaalde analyses het niveau van antilichamen dat bij eerdere bepalingen is opgewekt, genormaliseerd..

Een toename van de frequentie van optreden van AFL is waargenomen bij sommige inflammatoire, auto-immuun- en infectieziekten, maligne neoplasmata, tijdens het gebruik van medicijnen (orale anticonceptiva, psychotrope geneesmiddelen, enz.). Er zijn aanwijzingen voor een immunogenetische aanleg voor verhoogde synthese van AFL en hun frequentere detectie bij familieleden van patiënten met APS.

Het is bewezen dat AFL niet alleen een serologische marker is, maar ook een belangrijke "pathogenetische" mediator die de ontwikkeling van de belangrijkste klinische manifestaties van APS veroorzaakt. Antifosfolipide-antilichamen hebben het vermogen om de meeste processen te beïnvloeden die de basis vormen voor de regulering van hemostase, waarvan de overtreding leidt tot hypercoagulatie. De klinische betekenis van AFL hangt af van het feit of hun aanwezigheid in het bloedserum verband houdt met de ontwikkeling van karakteristieke symptomen. De manifestaties van APS worden dus alleen waargenomen bij 30% van de patiënten met een positief lupus-anticoagulans en bij 30-50% van de patiënten met matige of hoge aKL-spiegels. De ziekte ontwikkelt zich voornamelijk op jonge leeftijd, terwijl APS kan worden gediagnosticeerd bij kinderen en zelfs bij pasgeborenen. Net als bij andere auto-immuunreumatische aandoeningen komt dit symptoomcomplex vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (verhouding 5: 1).

Klinische verschijnselen

De meest voorkomende en karakteristieke manifestaties van APS zijn veneuze en / of arteriële trombose en obstetrische pathologie. Met AFS kunnen schepen van elk kaliber en lokalisatie worden beïnvloed - van haarvaten tot grote veneuze en arteriële stammen. Daarom is het spectrum van klinische manifestaties zeer divers en hangt het af van de locatie van trombose. Volgens moderne concepten is de basis van APS een soort vasculopathie, als gevolg van niet-inflammatoire en / of trombotische laesies van de bloedvaten en eindigend met hun occlusie. In het kader van de APS worden de pathologie van het centrale zenuwstelsel, het cardiovasculaire systeem, verminderde nierfunctie, lever, endocriene organen en maagdarmkanaal beschreven. De ontwikkeling van bepaalde vormen van verloskundige pathologie wordt geassocieerd met trombose van de bloedvaten van de placenta (tabel 1).

Veneuze trombose, vooral diepveneuze trombose van de onderste ledematen, is de meest typische manifestatie van APS, ook bij het begin van de ziekte. Bloedstolsels zijn meestal gelokaliseerd in de diepe aderen van de onderste ledematen, maar zijn vaak te vinden in de lever-, poort-, oppervlakkige en andere aderen. Herhaald longembolie is kenmerkend, wat kan leiden tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie. Gevallen van ontwikkeling van bijnierinsufficiëntie als gevolg van trombose van de centrale bijnier worden beschreven. Arteriële trombose als geheel komt ongeveer 2 keer minder vaak voor dan veneus. Ze manifesteren zich door ischemie en hartaanvallen van de hersenen, kransslagaders, perifere circulatiestoornissen. Intracerebrale arteriële trombose is de meest voorkomende lokalisatie van arteriële trombose in aanwezigheid van APS. Zeldzame manifestaties zijn onder meer trombose van grote slagaders, evenals de opgaande aorta (met de ontwikkeling van het aortaboogsyndroom) en de abdominale aorta. Een kenmerk van APS is een hoog risico op herhaling van trombose. Bovendien ontwikkelen zich bij patiënten met de eerste trombose in het arteriële bed ook herhaalde episodes in de slagaders. Als de eerste trombose veneus was, worden herhaalde trombosen in de regel opgemerkt in het veneuze bed.

Schade aan het zenuwstelsel is een van de ernstigste (mogelijk dodelijke) manifestaties van APS en omvat voorbijgaande ischemische aanvallen, ischemische beroerte, acute ischemische encefalopathie, episindroom, migraine, chorea, transverse myelitis, perceptief gehoorverlies en andere neurologische en psychiatrische symptomen. De belangrijkste oorzaak van schade aan het CZS is cerebrale ischemie als gevolg van trombose van de hersenslagader, maar er worden een aantal neurologische en neuropsychische manifestaties als gevolg van andere mechanismen onderscheiden. Voorbijgaande ischemische aanvallen (TIA) gaan gepaard met verlies van gezichtsvermogen, paresthesieën, motorische zwakte, duizeligheid, voorbijgaand algemeen geheugenverlies en gaan vaak vele weken en zelfs maanden vooraf aan een beroerte. Terugval van TIA leidt tot multi-infarctdementie, die zich manifesteert door cognitieve stoornissen, verminderd concentratievermogen en geheugen, en andere niet-specifieke symptomen voor APS. Daarom is het vaak moeilijk om onderscheid te maken tussen seniele dementie, metabole (of toxische) hersenschade en de ziekte van Alzheimer. Soms wordt cerebrale ischemie geassocieerd met trombo-embolie, waarvan de bronnen kleppen en holtes van het hart of de interne halsslagader zijn. Over het algemeen is de frequentie van ischemische beroerte hoger bij patiënten met schade aan de hartkleppen (vooral links).

Hoofdpijn wordt traditioneel beschouwd als een van de meest voorkomende klinische manifestaties van APS. De aard van hoofdpijn varieert van klassieke intermitterende migraine tot aanhoudende, ondraaglijke pijn. Er zijn een aantal andere symptomen (Guillain-Barré-syndroom, idiopathische intracraniële hypertensie, transverse myelitis, parkinsonische hypertonie), waarvan de ontwikkeling ook wordt geassocieerd met de synthese van AFL. Bij patiënten met APS worden vaak veno-occlusieve oogziekten waargenomen. Een vorm van een dergelijke pathologie is voorbijgaand verlies van gezichtsvermogen (amaurosis fugax). Een andere manifestatie - optische neuropathie is een van de meest voorkomende oorzaken van blindheid bij APS..

Hartschade wordt vertegenwoordigd door een breed scala aan manifestaties, waaronder myocardinfarct, hartklepaandoeningen, chronische ischemische cardiomyopathie, intracardiale trombose, arteriële en pulmonale hypertensie. Bij zowel volwassenen als kinderen is coronaire arteriële trombose een van de belangrijkste lokalisaties van arteriële occlusie tijdens hyperproductie van AFL. Myocardinfarct ontwikkelt zich bij ongeveer 5% van de AFL-positieve patiënten, terwijl het meestal voorkomt bij mannen jonger dan 50 jaar. Het meest voorkomende cardiologische teken van APS is schade aan de hartkleppen. Het varieert van minimale afwijkingen die alleen worden gedetecteerd met echocardiografie (lichte regurgitatie, verdikking van de klepknobbels) tot hartaandoeningen (stenose of insufficiëntie van de mitralis, minder vaak aorta- en tricuspidaliskleppen). Ondanks de brede verspreiding is een klinisch significante pathologie die leidt tot hartfalen en chirurgische behandeling zeldzaam (bij 5% van de patiënten). In sommige gevallen kan zich echter snel zeer ernstige klepschade door vegetatie als gevolg van trombotische afzettingen ontwikkelen, niet te onderscheiden van infectieuze endocarditis. De identificatie van vegetatie op de kleppen, vooral als ze worden gecombineerd met bloedingen in het subunguale bed en "trommelvingers", creëert complexe diagnostische problemen en de noodzaak van een differentiële diagnose met infectieuze endocarditis. In het kader van de AFS wordt de ontwikkeling van cardiale bloedstolsels beschreven die myxoom imiteren..

Nierpathologie is zeer divers. De meeste patiënten hebben alleen asymptomatische matige proteïnurie (minder dan 2 g per dag), zonder verminderde nierfunctie, maar acuut nierfalen met ernstige proteïnurie (tot nefrotisch syndroom), actief urinesediment en arteriële hypertensie kunnen zich ontwikkelen. Nierbeschadiging wordt voornamelijk geassocieerd met intracubulaire microthrombose en wordt gedefinieerd als "renale trombotische microangiopathie".

Patiënten met APS hebben een heldere en specifieke huidlaesie, in de eerste plaats reticulaire Livedo (gevonden bij meer dan 20% van de patiënten), posttromboflebitische ulcera, gangreen van de vingers en tenen, meerdere bloedingen in het nagelbed en andere manifestaties als gevolg van vasculaire trombose.

In het geval van APS worden leverschade (Budd-Chiari-syndroom, nodulaire regeneratieve hyperplasie, portale hypertensie), maagdarmkanaal (gastro-intestinale bloeding, miltinfarct, mesenteriale trombose), bewegingsapparaat (aseptische necrose van het bot) gevonden.

Een van de karakteristieke manifestaties van APS is verloskundige pathologie, waarvan de frequentie 80% kan bereiken. Verlies van de foetus kan op elk moment van de zwangerschap optreden, maar wordt iets vaker waargenomen in het II- en III-trimester. Bovendien wordt de synthese van AFL ook geassocieerd met andere manifestaties, waaronder late gestosis, pre-eclampsie en eclampsie, intra-uteriene groeiachterstand en vroeggeboorte. De ontwikkeling van trombotische complicaties bij pasgeborenen van moeders met APS wordt beschreven, wat wijst op de mogelijkheid van transplacentale overdracht van antilichamen.

Trombocytopenie is typisch voor APS. Het aantal bloedplaatjes varieert doorgaans van 70 tot 100 x 109 / l en vereist geen speciale behandeling. De ontwikkeling van hemorragische complicaties is zeldzaam en wordt meestal geassocieerd met een gelijktijdig defect van specifieke stollingsfactoren, nierpathologie of een overdosis anticoagulantia. Coombs-positieve hemolytische anemie (10%) wordt vaak waargenomen, Evans-syndroom (een combinatie van trombocytopenie en hemolytische anemie) komt minder vaak voor.

Diagnostische criteria

De symptomen van meerdere organen en de noodzaak van speciale bevestigende laboratoriumtests maken het in sommige gevallen moeilijk om APS te diagnosticeren. In dit verband werden in 1999 voorlopige classificatiecriteria voorgesteld, volgens welke de diagnose van APS als betrouwbaar wordt beschouwd met een combinatie van ten minste één klinisch en één laboratoriumsymptoom.

  • Vasculaire trombose: een of meer trombose-episodes (arteriële, veneuze, trombose van kleine bloedvaten). Trombose moet worden bevestigd met instrumentele methoden of morfologisch (morfologie - zonder significante ontsteking van de vaatwand).
  • Zwangerschapspathologie kan een van de volgende drie opties hebben:

- een of meer gevallen van intra-uteriene dood van een morfologisch normale foetus na 10 weken zwangerschap;

- een of meer episodes van vroeggeboorte van een morfologisch normale foetus tot 34 weken zwangerschap als gevolg van ernstige pre-eclampsie, eclampsie of ernstige placenta-insufficiëntie;

- drie of meer opeenvolgende gevallen van spontane abortus tot 10 weken zwangerschap (met uitzondering van anatomische afwijkingen van de baarmoeder, hormonale stoornissen, maternale en vaderlijke chromosomale stoornissen).

  • positieve serum-IgL- of IgM-akl in gemiddelde en hoge titers, ten minste tweemaal bepaald, met een interval van ten minste 6 weken, met behulp van een gestandaardiseerde enzymgebonden immunosorbenttest;
  • positief lupus-anticoagulans gedetecteerd in plasma, tenminste met een interval van tenminste 6 weken, volgens de gestandaardiseerde methode.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose van APS wordt uitgevoerd met een breed scala aan ziekten die optreden bij vaataandoeningen. Er moet aan worden herinnerd dat er met APS een zeer groot aantal klinische manifestaties is die verschillende ziekten kunnen nabootsen: infectieuze endocarditis, harttumoren, multiple sclerose, hepatitis, nefritis en andere APS in sommige gevallen gecombineerd met systemische vasculitis. Er wordt aangenomen dat APS vermoed moet worden bij de ontwikkeling van trombotische aandoeningen (vooral meervoudige, recidiverende, met ongebruikelijke lokalisatie), trombocytopenie, obstetrische pathologie bij jonge en middelbare mensen zonder risicofactoren voor deze pathologische aandoeningen. Het moet worden uitgesloten bij onverklaarbare trombose bij pasgeborenen, bij huidnecrose tijdens behandeling met indirecte anticoagulantia en bij patiënten met verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd tijdens een screeningsonderzoek..

APS werd aanvankelijk beschreven als een variant van systemische lupus erythematosus (SLE). Het werd echter al snel vastgesteld dat APS zich kan ontwikkelen bij andere auto-immuunreumatische en niet-reumatische aandoeningen (secundaire APS). Bovendien bleek dat de relatie tussen hyperproductie van AFL en trombotische aandoeningen universeler van aard is en kan worden waargenomen bij gebrek aan betrouwbare klinische en serologische tekenen van andere ziekten. Dit vormde de basis voor de introductie van de term 'primaire ASF' (PAFS). Aangenomen wordt dat ongeveer de helft van de patiënten met APS lijdt aan de primaire vorm van de ziekte. Echter, PAFS is tot op het einde een onafhankelijke nosologische vorm niet duidelijk. Opvallend is de hoge incidentie van PAFS bij mannen (de verhouding tussen mannen en vrouwen is 2: 1), die PAFS onderscheidt van andere auto-immuunreumatische aandoeningen. Bepaalde klinische manifestaties of hun combinaties worden gevonden bij patiënten met PAFS met een ongelijke frequentie, wat waarschijnlijk te wijten is aan de heterogeniteit van het syndroom zelf. Momenteel worden drie groepen patiënten met PAFS voorwaardelijk onderscheiden:

  • patiënten met idiopathische diepveneuze trombose van het onderbeen, die vaak wordt gecompliceerd door trombo-embolie, vooral in het longslagaderstelsel, wat leidt tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie;
  • jonge patiënten (tot 45 jaar oud) met idiopathische beroertes, voorbijgaande ischemische aanvallen, minder vaak occlusie van andere slagaders, waaronder coronair; het meest opvallende voorbeeld van deze variant van PAFS is het Sneddon-syndroom;
  • vrouwen met obstetrische pathologie (herhaalde spontane abortussen);

Het verloop van de APS, de ernst en prevalentie van trombotische complicaties ermee zijn onvoorspelbaar en correleren in de meeste gevallen niet met een verandering in het niveau van AFL en de activiteit van de ziekte (met secundaire APS). Bij sommige patiënten kan APS zich manifesteren als acute, terugkerende coagulopathie, vaak in combinatie met vasculopathie, die vele vitale organen en systemen aantast. Dit diende als basis voor de toewijzing van de zogenaamde "catastrofale ASF" (CAFS). Om deze aandoening te bepalen, werden de namen "acute verspreide coagulopathie - vasculopathie" of "destructieve niet-inflammatoire vasculopathie" voorgesteld, wat ook het acute, fulminante karakter van deze variant van APS benadrukt. De belangrijkste provocerende factor van CAFS is infectie. Minder vaak wordt de ontwikkeling ervan geassocieerd met de afschaffing van anticoagulantia of de inname van bepaalde medicijnen. CAFS komt voor bij ongeveer 1% van de patiënten met APS, maar ondanks voortgezette therapie is het in 50% van de gevallen dodelijk.

APS-behandeling

Preventie en behandeling van APS is een complex probleem. Dit komt door de heterogeniteit van pathogenetische mechanismen, polymorfisme van klinische manifestaties, evenals het gebrek aan betrouwbare klinische en laboratoriumparameters die het recidief van trombotische aandoeningen kunnen voorspellen. Er zijn geen algemeen aanvaarde internationale behandelingsnormen en de voorgestelde aanbevelingen zijn voornamelijk gebaseerd op de resultaten van open geneesmiddelenonderzoek of een retrospectieve analyse van de ziekteresultaten..

Behandeling met glucocorticoïden en cytotoxische geneesmiddelen met APS is meestal niet effectief, behalve in situaties waarin de haalbaarheid van hun benoeming wordt bepaald door de activiteit van de onderliggende ziekte (bijvoorbeeld SLE).

De behandeling van patiënten met APS (zoals bij andere trombofilie) is gebaseerd op de benoeming van indirecte anticoagulantia (warfarine, acenocumarol) en plaatjesremmende middelen (voornamelijk lage doses acetylsalicylzuur - ASA). Dit komt voornamelijk door het feit dat APS wordt gekenmerkt door een hoog risico op terugkerende trombose, aanzienlijk beter dan dat van idiopathische veneuze trombose. Er wordt aangenomen dat de meeste patiënten met APS met trombose lange tijd profylactische antiplatelet- en / of anticoagulantia nodig hebben, en soms voor het leven. Bovendien moet het risico op primaire en herhaalde trombose bij AFS worden verlaagd door beïnvloedbare risicofactoren zoals hyperlipidemie te beïnvloeden (statines: simvastine - simvastol, simlo; lovastatine - rovacor, cardiostatine; pravastatine - lipostaat; atorvastatine - ava's, lypimar; bekritiseerd: - cholestenorm; fenofibraat - nofibal, grofibraat; ciprofibraat - lipanor), arteriële hypertensie (ACE-remmers - capoten, synopril, diroton, moex; b-blokkers - atenolol, concor, egilok, betalok ZOK, dilatrek; norova's, calciumantagonisten, calciumantagonisten normodipine, lacidipine), hyperhomocysteïnemie, een zittende levensstijl, roken, orale anticonceptiva, enz..

Bij patiënten met een hoog serum-AFL, maar zonder klinische tekenen van APS (inclusief zwangere vrouwen zonder obstetrische pathologie in de geschiedenis), moet het worden beperkt tot de benoeming van kleine doses ASA (50-100 mg / dag). De meest geprefereerde geneesmiddelen zijn aspirine-cardio, trombotische ACC, die een aantal voordelen hebben (gemakkelijke dosering en de aanwezigheid van een membraan dat resistent is tegen de werking van maagsap). Met dit formulier kunt u niet alleen een betrouwbaar plaatjesremmende effect hebben, maar ook de bijwerkingen op de maag verminderen.

Patiënten met klinische symptomen van APS (voornamelijk met trombose) hebben een agressievere anticoagulantia nodig. Behandeling met vitamine K-antagonisten (warfarine, fenyline, acenocumarol) is ongetwijfeld een effectievere, maar minder veilige (vergeleken met ASA) methode voor de preventie van veneuze en arteriële trombose. Het gebruik van vitamine K-antagonisten vereist zorgvuldige klinische en laboratoriummonitoring. Ten eerste gaat dit gepaard met een verhoogd risico op bloeding en het risico op het ontwikkelen van deze complicatie vanwege de ernst ervan overtreft het voordeel van de preventie van trombose. Ten tweede wordt bij sommige patiënten herhaling van trombose opgemerkt na stopzetting van de behandeling met anticoagulantia (vooral tijdens de eerste 6 maanden na annulering). Ten derde kunnen bij patiënten met APS uitgesproken spontane fluctuaties in de internationaal genormaliseerde ratio (INR) worden waargenomen, wat het gebruik van deze indicator voor het monitoren van de behandeling met warfarine aanzienlijk bemoeilijkt. Al het bovenstaande mag echter geen belemmering vormen voor het uitvoeren van actieve anticoagulantia bij patiënten voor wie het van vitaal belang is (tabel 2).

Het behandelingsschema met warfarine bestaat uit het voorschrijven van een verzadigende dosis (5-10 mg van het geneesmiddel per dag) gedurende de eerste twee dagen en vervolgens in het selecteren van de optimale dosering om de doel-INR te behouden. Het is raadzaam om de hele dosis 's ochtends in te nemen voordat de INR wordt bepaald. Om bij ouderen hetzelfde niveau van anticoagulatie te bereiken, moeten lagere doses warfarine worden gebruikt dan bij jongeren. Er moet rekening mee worden gehouden dat warfarine een wisselwerking heeft met een aantal geneesmiddelen die, wanneer ze samen worden gebruikt, zowel (barbituraten, oestrogenen, antacida, antischimmel- en antituberculose-geneesmiddelen) verminderen en het anticoagulerende effect versterken (niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, antibiotica, propranolol, ranitidine, enz..). Er moeten enkele aanbevelingen worden gedaan over het dieet, omdat voedingsmiddelen die rijk zijn aan vitamine K (lever, groene thee, bladgroenten zoals broccoli, spinazie, spruitjes en kool, rapen, sla) bijdragen aan de ontwikkeling van resistentie tegen warfarine. Alcohol uitgesloten tijdens warfarinetherapie.

Met de onvoldoende effectiviteit van warfarine-monotherapie is het mogelijk om combinatietherapie uit te voeren met indirecte anticoagulantia en lage doses ASA (en / of dipyridamol). Een dergelijke behandeling is het meest gerechtvaardigd bij jongeren zonder risicofactoren voor bloeding.

In geval van overmatige anticoagulatie (INR> 4) zonder bloeding, wordt aanbevolen om warfarine tijdelijk stop te zetten totdat de INR terugkeert naar het doelniveau. In het geval van hypocoagulatie, vergezeld van bloeding, is het niet voldoende om alleen vitamine K voor te schrijven (vanwege het vertraagde begin van de actie - 12-24 uur na toediening); vers ingevroren plasma of (bij voorkeur) een protrombinecomplexconcentraat wordt aanbevolen.

Aminoquinolinepreparaten (hydroxychloroquine - plaquenil, chloroquine - delagil) kunnen een vrij effectieve profylaxe van trombose bieden (tenminste met secundaire APS tegen de achtergrond van SLE). Samen met het ontstekingsremmende effect heeft hydroxychloroquine een bepaald antitrombotisch middel (remt de aggregatie en adhesie van bloedplaatjes, vermindert de grootte van het bloedstolsel) en lipideverlagende effecten.

De centrale plaats bij de behandeling van acute trombotische complicaties met APS wordt ingenomen door directe anticoagulantia - heparine en vooral heparinepreparaten met een laag molecuulgewicht (fraksiparine, clexane). De tactiek van hun toepassing verschilt niet van de algemeen aanvaarde.

CAFS gebruikt het hele arsenaal aan methoden van intensieve en ontstekingsremmende therapie die wordt gebruikt in kritieke omstandigheden bij patiënten met reumatische aandoeningen. De effectiviteit van de behandeling hangt tot op zekere hoogte af van het vermogen om de factoren die de ontwikkeling veroorzaken (infectie, activiteit van de onderliggende ziekte) te elimineren. De benoeming van hoge doses glucocorticoïden bij CAFS is niet gericht op de behandeling van trombotische aandoeningen, maar wordt bepaald door de noodzaak van behandeling van het systemische inflammatoire respons-syndroom (wijdverbreide necrose, adult distress syndrome, bijnierinsufficiëntie, enz.). Pulstherapie wordt gewoonlijk uitgevoerd volgens het standaardregime (1000 mg methylprednisolon intraveneus per dag gedurende 3-5 dagen), gevolgd door orale toediening van glucocorticoïden (prednison, methylprednisolon) (1-2 mg / kg / dag). Intraveneuze immunoglobuline wordt gedurende 4-5 dagen toegediend met een dosis van 0,4 g / kg (het is vooral effectief voor trombocytopenie).

CAFS is de enige absolute indicatie voor plasmaferesesessies, die gecombineerd moeten worden met maximale intensieve anticoagulantia, het gebruik van vers ingevroren plasma en pulstherapie met glucocorticoïden en cytostatica. Cyclofosfamide (cytoxan, endoxan) (0,5–1 g / dag) is geïndiceerd voor de ontwikkeling van CAFS tegen de achtergrond van exacerbatie van SLE en om 'rebound-syndroom' na plasmaferese te voorkomen. Het gebruik van prostacycline is gerechtvaardigd (5 ng / kg / min gedurende 7 dagen), maar vanwege de mogelijkheid om "rebound" -trombose te ontwikkelen, moet de behandeling met voorzichtigheid worden uitgevoerd.

De benoeming van glucocorticoïden bij vrouwen met obstetrische pathologie wordt momenteel niet getoond vanwege het gebrek aan gegevens over de voordelen van dit type therapie en vanwege de hoge frequentie van bijwerkingen bij de moeder (syndroom van Cushing, diabetes, arteriële hypertensie) en de foetus. Het gebruik van glucocorticoïden is alleen gerechtvaardigd met secundaire APS tegen de achtergrond van SLE, omdat het gericht is op de behandeling van de onderliggende ziekte. Het gebruik van indirecte anticoagulantia tijdens de zwangerschap is in principe gecontra-indiceerd vanwege hun teratogene effect.

De standaard voor het voorkomen van herhaald foetaal verlies zijn kleine doses ASA, die worden aanbevolen vóór, tijdens de zwangerschap en na de geboorte van de baby (minimaal 6 maanden). Tijdens de zwangerschap is het wenselijk om kleine doses ASA te combineren met heparinepreparaten met een laag molecuulgewicht. Tijdens de bevalling via een keizersnede wordt de toediening van heparines met laag molecuulgewicht binnen 2-3 dagen geannuleerd en in de postpartumperiode hervat met de daaropvolgende overgang naar de toediening van indirecte anticoagulantia. Langdurige heparinetherapie bij zwangere vrouwen kan leiden tot de ontwikkeling van osteoporose. Om botverlies te verminderen, wordt daarom calciumcarbonaat (1500 mg) in combinatie met vitamine D aanbevolen.Houd er rekening mee dat behandeling met heparine met laag molecuulgewicht osteoporose minder vaak veroorzaakt. Een van de beperkingen op het gebruik van heparines met laag molecuulgewicht is het risico op het ontwikkelen van een epiduraal hematoom, daarom wordt de behandeling met heparines met een laag molecuulgewicht uiterlijk 36 weken zwangerschap gestopt als er kans is op vroegtijdige bevalling. Het gebruik van intraveneuze immunoglobuline (0,4 g / kg gedurende 5 dagen per maand) heeft geen voordelen ten opzichte van standaardbehandeling met ASA en heparine, en is alleen geïndiceerd als standaardtherapie niet effectief is.

Matige trombocytopenie bij patiënten met APS vereist geen speciale behandeling. Bij secundaire APS wordt trombocytopenie goed onder controle gehouden door glucocorticoïden, aminoquinoline-geneesmiddelen en in sommige gevallen lage doses ASA. Tactieken voor de behandeling van resistente trombocytopenie, die bloedingen bedreigt, omvatten het gebruik van glucocorticoïden in hoge doses en intraveneuze immunoglobuline. Als hoge doses glucocorticoïden niet effectief zijn, is splenectomie de voorkeursmethode.

In de afgelopen jaren zijn nieuwe antitrombotische middelen intensief ontwikkeld, waaronder heparinoïden (behandeling met hepatoïden, Emeran, sulodexide-wessel-duet), plaatjesreceptorremmers (ticlopidine, tagren, ticlopidine-ratiopharm, clopidogrel, plavix) en andere geneesmiddelen. Voorlopige klinische gegevens duiden op de ongetwijfeld belofte van deze geneesmiddelen.

Alle patiënten met AFS moeten langdurig worden gevolgd, met als primaire taak het risico van herhaling van trombose en hun preventie te beoordelen. Het is noodzakelijk om de activiteit van de onderliggende ziekte (met secundaire APS), de tijdige detectie en behandeling van gelijktijdige pathologie, inclusief infectieuze complicaties, evenals de impact op corrigeerbare risicofactoren voor trombose te volgen. Arteriële trombose, een hoge incidentie van trombotische complicaties en trombocytopenie en de aanwezigheid van lupus-anticoagulantia van laboratoriummarkers bleken prognostisch ongunstige factoren voor sterfte bij APS. Het verloop van APS, de ernst en prevalentie van trombotische complicaties zijn onvoorspelbaar; universele therapieën zijn helaas afwezig. De bovengenoemde feiten, evenals de symptomatologie van meerdere organen, vereisen de vereniging van artsen van verschillende specialiteiten om problemen op te lossen die verband houden met het beheer van deze categorie patiënten.

N. G. Klyukvina, kandidaat voor medische wetenschappen, universitair hoofddocent
MMA ze. I.M. Sechenova, Moskou

Analyse op antilichamen tegen fosfolipiden

Wat zijn antilichamen tegen fosfolipiden (AFL), analyse

Celmembraan fosfolipiden

Antilichamen tegen fosfolipiden (AFL) zijn de immuunreactie van het lichaam tegen de componenten van hun eigen cellen. De reden voor het verschijnen van dergelijke antilichamen ligt meestal in infectieziekten en het gebruik van bepaalde medicijnen. Auto-immuunaanval remt de functie van cellen, veroorzaakt de vorming van bloedstolsels, verstoort het verloop van de zwangerschap, heeft een negatieve invloed op de bloedvaten en verstoort de natuurlijke balans in het hele lichaam.

Fosfolipiden zijn organische stoffen die de membranen van alle cellen van het menselijk lichaam vormen. Ze behouden de flexibiliteit van celmembranen, beschermen de cel tegen invloeden van buitenaf, bevorderen het transport van voedingsstoffen door het hele lichaam en nemen deel aan het proces van bloedstolling. Identificeer schendingen van fosfolipidecomponenten als gevolg van interacties met AFL maken tests mogelijk om het niveau van IgM en IgG te bepalen.

AFL draagt ​​bij aan de ontwikkeling van verschillende ziekten, afhankelijk van welk orgaan door hun effecten is beschadigd. AFL beschadigt de vaatwand en verandert de elektrische lading. Tegelijkertijd blijven bloedstollingsfactoren, die niet aan de weerstand voldoen, aan de bloedvaten 'plakken'. Zo wordt het proces van trombose in vaten van verschillende locaties in het lichaam gestart. De vernietiging van fosfolipiden door auto-antilichamen gaat gepaard met een complex van symptomen die het hele antifosfolipidensyndroom (APS) vormen.

Indicaties voor de studie

Onbekende hartziekte - indicatie voor analyse

Analyse van het niveau van AFL wordt uitgevoerd in het geval van bloedstolsels, evenals met een onduidelijke etiologie van sommige ziekten of klinische situaties. In de medische praktijk zijn er drie categorieën patiënten waarvoor een AFL-onderzoek nodig is:

  1. vrouwen met obstetrische pathologie,
  2. patiënten met onduidelijke trombose,
  3. jongeren met hartaandoeningen om een ​​idiopathische reden.

Verstopte takken van de longslagader - een reden om de test te doorstaan

De analyse is voorgeschreven voor de volgende manifestaties:

  • Gewone miskraam, miskraam, foetale groeiachterstand, vroeggeboorte, late gestosis, doodgeboorte, placenta-insufficiëntie, IVF-inefficiëntie.
  • Trombose van aderen en slagaders, gangreen van ledematen, beenulcera.
  • Overtreding van de functies van de hartkleppen, beroerte, ischemische aanval, hartaanval.
  • Kwaadaardige neoplasma's.
  • Migraine, intracraniële hypertensie.
  • Systemische bindweefselziekten.
  • Hersenischemie (intracerebrale arteriële trombose).
  • Netvliesloslating (arteriële retinale trombose).
  • Nierfalen (trombose van de nierslagader).
  • Verstopping van de longslagader of haar takken met bloedstolsels.
  • Schade aan de huid.
  • Auto-immuunziekten.
  • Laag aantal bloedplaatjes.

Analyse voorbereiding

Medicijnen moeten worden geannuleerd

Voor een betrouwbaar resultaat moet u zich houden aan de aanbevelingen voordat u bloed afneemt.

  1. 12 uur voor analyse niet eten, alcohol drinken en roken.
  2. Op de dag van de test mag u geen thee of koffie drinken, u kunt gewoon water drinken.
  3. Alle andere onderzoeken (echografie, radiografie) moeten worden uitgevoerd na bloedafname..
  4. De resultaten van de analyse op de AFL worden beïnvloed door medicijnen - hormonale anticonceptiva, psychotrope, anti-aritmica, daarom is het noodzakelijk om hun inname 5 dagen voor de analyse uit te sluiten.
  5. Doneer 's ochtends bloed voor diagnose.

Hoe is de studie

De bepaling van antilichamen wordt uitgevoerd volgens het algoritme

AFL's bevatten een aantal auto-antilichamen, maar niet alle immunoglobulinen worden in de studie beoordeeld. Noodzakelijke indicatoren in de analyse voor AFL: antilichamen tegen cardiolipine IgM, evenals IgG - lupus anticoagulans.

Cardiolipine-antilichamen worden bepaald door middel van een enzymgekoppelde immunosorbensbepaling voor b-2-glycoproteïne 1-afhankelijke AFL. Een strip met 8 buizen werd bekleed met cardiolipine en b-2-glycoproteïne werd toegevoegd. Als AFL in het bloedmonster aanwezig is, bindt IgM aan antigenen in de vaste fase. Om ze te detecteren, wordt een enzymkleurende antigeen-antilichaamparen geïntroduceerd. De kleurintensiteit bepaalt de concentratie van antilichamen tegen cardiolipine.

Er wordt ook een IgG-studie uitgevoerd, maar naast het evalueren van de binding worden de volgende parameters overwogen:

  • Bepaling van de fosfolipide-afhankelijke fase van bloedstolling, rekening houdend met de tijd van tromboplastine en kaolien, evenals de stollingstijd met behulp van verdund addergif volgens de test van Russell.
  • De mogelijkheid om de verlengde tijd van diagnostische tests te corrigeren door normaal bloedplaatjesvrij plasma toe te voegen.
  • Evaluatie van tijdsveranderingen in diagnostische tests bij het mengen van een bloedmonster met een teveel aan fosfolipiden.

Norm en afwijkingen

Streptokokkeninfectie kan het resultaat vertekenen

Referentiewaarden voor een normaal AFL-niveau:

Het testresultaat wordt geëvalueerd samen met indicatoren van aanvullende laboratorium- en instrumentele onderzoeken. De aanwezigheid van alleen verhoogde niveaus van IgM of IgG is niet voldoende voor diagnose.

Ziekten waarbij het niveau van AFL toeneemt:

  • infecties veroorzaakt door stafylokokken en streptokokkenbacteriën;
  • tuberculose;
  • rodehond;
  • mycoplasmose;
  • De ziekte van Filatov;
  • herpes;
  • mazelen.

Heparine beïnvloedt testresultaten

  • Heparine,
  • Penicilline,
  • Kinidine,
  • Fenothiazine,
  • Hydralazine,
  • Procaïnamide,
  • Synthetische analogen van oestrogeen en progesteron.

Decodering van het onderzoeksresultaat

Juiste interpretatie - Juiste diagnose

Positieve test. Een verhoogd AFL-niveau wordt geïnterpreteerd:

  • risico op bloedstolsels;
  • risico op complicaties tijdens de zwangerschap;
  • APS (in aanwezigheid van andere bevestigende indicatoren);
  • pathologie van het vaatstelsel;
  • systemische ziekten (lupus erythematosus);
  • AIDS;
  • syfilis;
  • malaria.

Een negatieve test betekent dat het niveau van AFL niet is verhoogd, maar als er duidelijke symptomen zijn, wordt de analyse opnieuw toegewezen..

Antilichamen tegen fosfolipiden en antifosfolipidensyndroom (APS)

Wat zijn fosfolipiden?

Fosfolipiden zijn een universeel onderdeel van de celmembranen van bloedcellen, bloedvaten en zenuwweefsel. Celmembraanfosfolipiden spelen een belangrijke rol bij het initiëren van bloedstolling.

Wat zijn antilichamen tegen fosfolipiden?

Soms produceert het immuunsysteem van het lichaam antilichamen tegen enkele van zijn eigen fosfolipiden (auto-immuunagressie). De interactie van auto-antilichamen met fosfolipiden leidt tot een verminderde celfunctie. Antilichamen tegen fosfolipiden van celoppervlakken van vasculaire oppervlakken leiden tot vaatvernauwing, verstoren de balans tussen coagulatie- en anticoagulatiesystemen in de richting van bloedstolsels.

Wat is APS?

De ziekte, die is gebaseerd op de vorming in het lichaam van een hoge titer (hoeveelheid) auto-antilichamen die interageren met fosfolipiden, wordt antifosfolipidensyndroom (APS) genoemd.

Wie heeft antilichamen tegen fosfolipiden?

Een bepaald niveau van auto-antilichamen van fosfolipiden is aanwezig in het bloed van alle mensen. De ziekte is precies verhoogde niveaus van antilichamen..

APS is een aanhoudende ziekte of tijdelijke toestand van het lichaam?

Maak onderscheid tussen primaire en secundaire APS. Primair - dit is een tijdelijke reactie van het lichaam op een of ander fenomeen, zonder auto-immuunpathologieën, het secundaire wordt gekenmerkt door een constante toename van het niveau van antilichamen tegen fosfolipiden als gevolg van auto-immuunziekten.

Wat is gevaarlijke AFS voor niet-zwangere vrouwen?

De bloedvaten van het hart, de hersenen, de nieren, de lever en de bijnieren worden aangetast. Het risico op het ontwikkelen van veneuze trombose, myocardinfarct neemt toe. APS kan gepaard gaan met een schending van de cerebrale circulatie met de ontwikkeling van een beroerte, neurologische pathologie, huidbeschadiging.

APS en zwangerschap. Wat is het syndroom voor aanstaande moeders??

Tijdens de zwangerschap, tegen de achtergrond van APS, neemt het risico op foetale sterfte, miskraam, placenta-abruptie, foetale ondervoeding en hypoxie toe, nemen de intra-uteriene pathologieën toe.

Hoe vaak is AFS?

In de VS is de detectiefrequentie van auto-antilichamen tegen fosfolipiden in de populatie 5%. Als het wordt aangetroffen in het bloed van zwangere vrouwen, heeft 95% zonder behandeling een miskraam en / of overlijden van de foetus. In ons land is het detectiepercentage van antilichamen tegen cardiolipine (een van de fosfolipiden) bij patiënten met een gebruikelijke miskraam 27,5-31%

Wanneer het niet te laat is om getest te worden op AFS?

Studies hebben aangetoond dat bij elk ontstaan ​​van een miskraam placenta-insufficiëntie een belangrijk pathogenetisch aspect is. En als het klinisch tot uitdrukking komt, zijn eventuele behandelingsopties nutteloos. Overtredingen van de uteroplacentale bloedstroom moeten in de beginfase worden opgespoord. Het is noodzakelijk om placenta-insufficiëntie vanaf het eerste trimester van de zwangerschap te behandelen. Dit komt doordat tijdens het bloedstollingsstoornis een bepaalde stof (fibrine) op de wanden van de vaten van de placenta wordt afgezet. Therapie stopt het afzettingsproces, maar verwijdert niet uit de vaten wat al vertraagd is, dat wil zeggen, het zal de vaten niet normaliseren.

Hoe kom ik erachter of ik AFS heb??

Slaag voor een laboratoriumtest voor antilichamen tegen fosfolipiden. Momenteel worden bij een laboratoriumonderzoek van een patiënt met vermoedelijk antifosfolipide-antilichaamsyndroom drie methoden gebruikt. Om de diagnose te bevestigen, zijn positieve resultaten van ten minste één van hen voldoende. Ten eerste kan de titer van IgG-antilichamen tegen fosfolipiden worden verhoogd. Ten tweede kunnen de resultaten van lupus-anticoagulantia-tests positief zijn. Ten derde kan door inactivering van fosfolipiden in het bloedserum de geactiveerde partiële tromboplastinetijd worden verlengd (parameter APTT in het hemostasiogram).

Wat zijn antilichamen tegen fosfolipiden?

De belangrijkste doelwitten van antilichamen zijn cardiolipine, fosfatidylserine, fosfatidylethanolamine, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, fosfatidylcholine, fosfatidylzuur en verwante glycoproteïnen - 2-glycoproteïne-1, annexine V, protrombine (C) proteolyntines anticoagulant eiwit (PAP-1).

En dit alles moet worden opgegeven?!

Voor differentiële diagnose van antifosfolipidensyndroom is het noodzakelijk antilichamen tegen cardiolipine en antilichamen tegen fosfatidylserine te detecteren.

Hoe nauwkeurig is de analyse voor antilichamen tegen fosfolipiden?

Als antifosfolipide-antilichamen worden gedetecteerd, kunnen er significante interlaboratoriumverschillen zijn. Het is verbonden met:

  • individuele tijdelijke fluctuaties in de titer van antifosfolipide-antilichamen in het bloed van patiënten;
  • voorbijgaande positieve reactie als gevolg van de aanwezigheid van virale en andere infecties op het moment van bloedafname;
  • bloedafnamefouten voor de studie en bereiding van bloedplaatjesarm plasma;
  • onvoldoende standaardisatie van laboratoriumtests om antifosfolipide-antilichamen te bepalen.

Als antilichamen tegen fosfolipiden worden gedetecteerd, is AFS onvermijdelijk?

Bepaling van antifosfolipide-antilichamen bij een patiënt duidt niet altijd op de ontwikkeling van antifosfolipidensyndroom.

Heeft APS klinische manifestaties??

Klinische manifestaties van een verhoogd niveau van antilichamen tegen fosfolipiden:

  • verloskundige pathologie met de ontwikkeling van AFS (gewone miskraam, onontwikkelde zwangerschap, foetale dood, ontwikkeling van pre-eclampsie en eclampsie, intra-uteriene groeivertraging, vroeggeboorte);
  • hematologische aandoeningen (trombocytopenie - bloedplaatjes in het gebied van de ondergrens van normaal);
  • longziekten (longembolie, trombotische pulmonale hypertensie, pulmonale bloeding);
  • hart- en vaatziekten (myocardinfarct, schade aan hartkleppen, verminderde myocardiale contractiliteit, atriale trombose, arteriële hypertensie);
  • ziekten van het zenuwstelsel (beroerte, cerebrovasculair accident, convulsiesyndroom, psychische stoornissen, migraine-achtige hoofdpijn);
  • leveraandoeningen (leverinfarct, hepatomegalie, toename van de concentratie leverenzymen, nodulaire regeneratieve hyperplasie);
  • vaatafwijkingen (mesh-reticulum, huidnecrose van de distale onderste ledematen, bloeding in het subunguale bed, huidknobbeltjes);
  • ziekten van de ledematen (diepveneuze trombose, tromboflebitis, gangreen);
  • nierziekte (renale arteriële trombose, nierinfarct, intracubulaire microthrombose, gevolgd door de ontwikkeling van chronisch nierfalen).

Waarom verhoogt het niveau van antifosfolipiden?

  • Auto-immuunziekten (systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, reuma).
  • Oncologische ziekten (vooral lymfoproliferatief).
  • Infectieziekten (tuberculose, stafylokokken, streptokokkeninfecties, mazelen, mononucleosis, rubella, mycoplasma, herpesinfecties).
  • De effecten van bepaalde medicijnen (antiaritmica, psychotrope, hormonale anticonceptiva, novocainamide, kinidine) en giftige stoffen.
  • Allergische reacties.

Antistoffen tegen fosfolipiden verwijderen vóór de zwangerschap?

  • Genees alle gedetecteerde infectieuze processen, voer de antifosfolipidetests binnen drie weken opnieuw uit.
  • Als ze niet verdwijnen, breng dan immunoglobuline aan. Soms is het de moeite waard om immunologische parameters vóór de zwangerschap te normaliseren met plasmaferese. Na 3-4 sessies plasmaferese met een omheining van ongeveer 800 ml plasma, verdwijnen antifosfolipide-antilichamen gedurende meer dan 3 maanden, aangezien antifosfolipide-antilichamen een vrij hoog molecuulgewicht hebben en zich zeer langzaam ophopen. De procedure heeft echter een aantal kenmerken die de doeltreffendheid ervan in twijfel trekken..

Wanneer wordt APS gediagnosticeerd??

Diagnoseomstandigheden voor antifosfolipidensyndroom: - ten minste één klinisch teken (symptomen) en één laboratoriumteken (analyse van het antifosfolipidesyndroom); - antifosfolipidetests moeten ten minste 2 keer binnen 3 maanden positief zijn.

Diagnose van het antifosfolipidensyndroom: waarom hebben we twee tests nodig met zo'n lange pauze??

Bij acute infectieuze en inflammatoire ziekten (bacterieel of viraal) wordt op korte termijn een uniforme toename van het gehalte aan alle embryotrope antilichamen waargenomen. Naarmate de ziekte afneemt (na 1-3 weken), wordt het antilichaamgehalte gewoonlijk weer normaal. Dergelijke veranderingen op korte termijn bij de productie van dergelijke antilichamen hebben in de regel geen invloed op het verloop van de foetale ontwikkeling. Een langdurige stijging van het gehalte aan embryotrope antilichamen is vaak een teken van bestaande of ontwikkelende auto-immuunziekten en syndromen (in het bijzonder antifosfolipidesyndroom). Aanhoudende (meer dan 1,5-2 maanden) verhoging van het serumgehalte van alle of sommige embryotrope antilichamen kan leiden tot onvruchtbaarheid, zwangerschapspathologie en een negatieve invloed hebben op de vorming van de foetus. Na acute infectieziekten wordt een kortdurende afname van het gehalte aan alle embryotrope antilichamen waargenomen. Na 2-3 weken. het aantal antilichamen wordt gewoonlijk weer normaal. Dergelijke veranderingen op korte termijn bij de productie van dergelijke antilichamen hebben in de regel geen invloed op het verloop van de foetale ontwikkeling. Een langdurige afname van de productie van alle embryotrope antilichamen is een teken van een algemene afname van de activiteit van het immuunsysteem (immunosuppressieve aandoeningen). De oorzaak hiervan is meestal chronische virale infecties en chronische intoxicatie. Een langdurige afname van de productie van embryotrope antilichamen gaat vaak gepaard met een miskraam.

Als antilichamen tegen fosfolipiden niet vóór de zwangerschap zijn opgewekt, kan APS zich tijdens de zwangerschap ontwikkelen?

Kan. De belangrijkste (maar niet de enige) bekende risicofactor in dit geval is infectie. Tijdens de zwangerschap ondergaat de immuniteit veranderingen en kunnen slapende infecties verergeren. De vorming van antifosfolipide-antilichamen maakt deel uit van de pathogenese van het infectieuze proces tijdens de zwangerschap. Antilichamen geproduceerd tegen de achtergrond van infectie leiden tot de ontwikkeling van zwangerschapscomplicaties en vereisen adequate therapie. Met het antifosfolipidensyndroom, tegen de achtergrond van mycoplasma en gemengde infectie, ontwikkelen zich de ernstigste, vaak onomkeerbare zwangerschapscomplicaties.

Antifosfolipidensyndroom en zwangerschap: hoe APS te behandelen?

Therapie voor zwangere vrouwen met APS: lage dosis aspirine (gewoonlijk één trombo-Assa-tablet per dag), heparine-injecties (soms fraxiparine), intraveneuze infusie van een normale humane immunoglobuline-oplossing (IVIg). Aspirine begint meestal al in de planningscyclus te worden ingenomen..

Wat is de prognose voor de volgende zwangerschap, afhankelijk van therapie?

Zeer positief, aangezien directe anticoagulantia (heparine en derivaten) onder geen enkele omstandigheid het bloed laten stollen.

Wat te doen na de bevalling?

Behandeling met anticoagulantia en plaatjesremmers moet na de bevalling worden voortgezet omdat het trombofiele potentieel tegen het einde van de zwangerschap tot het maximum toeneemt, wat betekent dat na succesvolle bevalling een massale trombo-embolie van de longslagader mogelijk is..

Antifosfolipidensyndroom

Versie: Klinische aanbevelingen van de Russische Federatie (Rusland)

algemene informatie

Korte beschrijving

All-Russian Public Organization Association of Rheumatologists of Russia

Federale klinische richtlijnen voor de behandeling van antifosfolipidensyndroom

De klinische aanbevelingen "Antifosfolipidensyndroom" zijn geslaagd voor een openbaar onderzoek dat op 17 december 2013 is goedgekeurd en goedgekeurd tijdens een vergadering van het plenum van de raad van bestuur van de ARR, in samenwerking met de relevante commissie van het ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie over de specialiteit "reumatologie". (Voorzitter van de ARR, academicus van de RAS - E.L. Nasonov)

Aanbevelingen voor de behandeling van antifosfolipidensyndroom
Reshetnyak T.M..

Antifosfolipidensyndroom (APS) - een symptoomcomplex dat terugkerende trombose (arterieel en / of veneus), obstetrische pathologie (meestal foetaal verlies-syndroom) omvat en wordt geassocieerd met de synthese van antifosfolipide-antilichamen (AFL): anticardiolipine-antilichamen (aKL) en / of lupus (VA) en / of antilichamen tegen b2-glycoproteïne I (anti-b2-GP I). APS is een model van auto-immuuntrombose en verwijst naar verworven trombofilie [1,2].

ICD-code 10
D68.8 (in de rubriek andere stoornissen in de bloedstolling; stollingsstoornissen geassocieerd met de aanwezigheid van "lupus anticoagulantia" O00.0 spontaan tijdens pathologische zwangerschap)

Diagnostiek

Diagnostische criteria

Tabel 1. Diagnostische criteria voor APS [2]

Klinische criteria:
1. Vasculaire trombose
Een of meer klinische episodes van arteriële, veneuze of kleine bloedvat-trombose in elk weefsel of orgaan. Trombose moet worden bevestigd door middel van beeldvorming of doppler of morfologisch, met uitzondering van oppervlakkige veneuze trombose. Morfologische bevestiging moet worden gepresenteerd zonder significante ontsteking van de vaatwand.
2. Pathologie van zwangerschap
a) een of meer gevallen van intra-uteriene dood van een morfologisch normale foetus na 10 weken zwangerschap (normale morfologische tekenen van de foetus worden gedocumenteerd door echografie of direct onderzoek van de foetus) of
b) een of meer gevallen van vroegtijdige geboorte van een morfologisch normale foetus vóór 34 weken zwangerschap als gevolg van ernstige pre-eclampsie of eclampsie, of ernstige placenta-insufficiëntie, of
c) drie of meer opeenvolgende gevallen van spontane abortus tot 10 weken zwangerschap (met uitzondering van anatomische afwijkingen van de baarmoeder, hormonale stoornissen, maternale of vaderlijke chromosomale stoornissen)
Laboratoriumcriteria
1. Antilichamen tegen cardiolipine IgG- of IgM-isotypen gedetecteerd in serum met gemiddelde of hoge titers, minstens 2 keer gedurende 12 weken, met behulp van een gestandaardiseerde enzymgebonden immunosorbensbepaling.
2. Antilichamen tegen b2-glycoproteïne I IgG en / of IgM-isotype, gedetecteerd in serum in middelgrote of hoge titers, ten minste 2 keer binnen 12 weken, met behulp van een gestandaardiseerde enzymgebonden immunosorbensbepaling.
3. Lupus-anticoagulans in plasma, in twee of meer gevallen met een interval van ten minste 12 weken, bepaald volgens de aanbevelingen van de International Society of Thrombosis and Hemostasis (onderzoeksgroep VA / fosfolipiden-afhankelijke antilichamen)
a) verlenging van de plasmastollingstijd bij fosfolipide-afhankelijke coagulologische tests: APTT, KVS, protrombinetijd, tests met Russell-gifstoffen, textarinetijd
b) het ontbreken van correctie van de verlenging van de stollingstijd van screeningstests in testen van vermenging met donorplasma
c) verkorting of correctie van de verlenging van de stollingstijd van screeningtests met toevoeging van fosfolipiden
e) de uitsluiting van andere coagulopathieën, zoals een remmer van stollingsfactor VIII of heparine (verlengde fosfolipide-afhankelijke bloedstollingstests)

Notitie. Bepaalde APS wordt gediagnosticeerd in aanwezigheid van één klinisch en één serologisch criterium. APS is uitgesloten als AFL zonder klinische manifestaties of klinische manifestaties zonder AFL worden gedetecteerd gedurende minder dan 12 weken of meer dan 5 jaar. De aanwezigheid van aangeboren of verworven risicofactoren voor trombose sluit APS niet uit. Patiënten moeten worden gestratificeerd met a) de aanwezigheid en b) de afwezigheid van risicofactoren voor trombose. Afhankelijk van het positieve voor AFL wordt aanbevolen dat patiënten met AFS worden onderverdeeld in de volgende categorieën: 1. identificatie van meer dan één laboratoriummarker (in elke combinatie); IIa. Alleen VA; IIc. alleen akl; alleen antilichamen tegen b2-glycoproteïne I.

Een specifiek AFL-profiel kan worden geïdentificeerd als een hoog of laag risico voor daaropvolgende trombose.

Tabel 2. Hoog en laag risico op verschillende AFL voor daaropvolgende trombose [3]

Hoog risico
Lupus anticoagulans positief (VA)
De positiviteit van drie soorten antifosfolipide-antilichamen (BA + antilichamen tegen cardiolipine (aKL) + anti-β2- glycoproteïne1-antilichamen (a-β2-GP1)
Geïsoleerde persistente AKL-positiviteit op hoge en gemiddelde niveaus a
Laag risico
Periodiek geïsoleerde toename van elk van de AFL's op gemiddeld en laag niveau

a Alleen getest op systemische lupus erythematosus (SLE)

Aanbevelingen worden beoordeeld volgens het American College of Chest Phisicians (ACCP) -systeem [6]: de kracht van de aanbevelingen is gebaseerd op de risico / batenverhouding: klasse 1: "sterke" aanbeveling = "we raden aan"; klasse 2 "zwakke" aanbeveling = "Wij adviseren." De kwaliteit van het bewijs wordt beoordeeld: wetenschappelijk bewijs van hoge kwaliteit = A; gemiddelde kwaliteit = B; lage of zeer lage kwaliteit = C, dus er zijn 6 mogelijke klassen van aanbevelingen: 1A; 1B; 1C; 2A; 2B; 2C.

Differentiële diagnose

De differentiële diagnose van APS hangt af van de klinische manifestaties. Er zijn een aantal genetisch bepaalde en verworven ziekten die leiden tot herhaald zwangerschapsverlies, trombo-embolische complicaties of beide tegelijkertijd (tabel 3).

Tabel 3. Differentiële diagnose van antifosfolipidensyndroom

ZiektenKlinische verschijnselen
Systemische vasculitis
Polyarteritis nodosaSL, distaal gangreen van de ledematen, huidzweren, huidnecrose, schade aan het centrale zenuwstelsel, nieren
Thromboangiitis obliterans (Buerger - Vinivarter-ziekte)Terugkerende migrerende flebitis, distaal gangreen van de ledematen, huidzweren, huidnecrose, myocardinfarct, mesenteriale vasculaire trombose, schade aan het centrale zenuwstelsel
Hemorragische vasculitisHemorragische huiduitslag, zweren en huidnecrose, nierschade
Temporale arteritis (ziekte van Horton)Trombose van de retinale arterie, hoofdpijn
Niet-specifieke aortoarteritis (ziekte van Takayasu)Aortaboogsyndroom, schade aan de hartkleppen
TTP (ziekte van Moshkovits)Terugkerende vasculaire trombose van verschillende kalibers, trombocytopenie, hemolytische auto-immuunarmoede
Hemolytisch uremisch syndroomTerugkerende vasculaire trombose van verschillende kalibers, nierschade, hemolytische anemie, bloeding
Cutane vasculitisZweren en necrose van de huid, levende vasculitis
Reumatische aandoeningen
Acute reumatische koortsDe vorming van hartafwijkingen, vasculaire trombose van verschillende lokalisatie (vaak het centrale zenuwstelsel en ledematen) door het mechanisme van cardiogene trombo-embolie
Harde valutaTrombose, hematologische aandoeningen, levend
SclerodermieLivedo, distaal gangreen van de ledematen, huidzweren
Trombofilie
Erfelijk (als gevolg van mutaties in stollingsfactoren, plasma-anticoagulantia)Terugkerende vasculaire trombose van verschillende kaliber en lokalisatie, huidzweren
DICTrombo-embolische complicaties, trombocytopenie, huidzweren
Infectieziekten
Tuberculose, virale hepatitis, etc..Trombo-embolie, transverse myelitis, Livedo

Differentiële diagnose bij trombo-embolische aandoeningen hangt af van het betrokken vaatbed (veneus, arterieel of beide).

Als bij veneuze occlusies alleen veneuze trombose of longembolie wordt vastgesteld, zijn de volgende zaken opgenomen in de cirkel van differentiële diagnose:
Verworven en genetische trombofilie;
Gebreken bij fibrinolyse;
Neoplastische en myeloproliferatieve ziekten;
Nefrotisch syndroom.

Personen met veneuze trombose onder de 45 jaar met familieleden van de eerste graad van verwantschap met trombose op jonge leeftijd moeten worden onderzocht op genetische trombofilie. Tegenwoordig is het duidelijk dat de studie van AFL moet worden uitgevoerd bij sommige endocriene ziekten: de ziekte van Addison en hypopituïtarisme (Schenic-syndroom). Hoewel een indicatie van veneuze trombose een indicator is voor de trombofiele status, kunnen sommige gelijktijdige klinische manifestaties tegelijkertijd een teken zijn van een systemische ziekte met een hoger risico op veneuze trombose. Een geschiedenis van pijnlijke zweren van de slijmvliezen in de mond en geslachtsorganen bij jonge patiënten met veneuze trombose zou bijvoorbeeld een diagnose moeten suggereren van de ziekte van Behcet, waarbij vaten van elk kaliber zoals APS worden aangetast.

Als trombose van alleen het arteriële bed wordt gedetecteerd, zijn de volgende ziekten uitgesloten:
Atherosclerose
Embolie (met atriumfibrilleren, myxoom van het atrium, endocarditis, cholesterolembolie), myocardinfarct met trombose van de hartkamers;
Decompressievoorwaarden (de ziekte van Kesson);
TTP / hemolytisch uremisch syndroom.

Bijzondere aandacht is vereist bij jonge patiënten met beroertes, waarbij AFL in het bloed in meer dan 18% van de gevallen wordt gedetecteerd (L. Kalashnikova). Sommige AFL-positieve patiënten kunnen klinische manifestaties vertonen die lijken op multiple sclerose, die het gevolg zijn van een meervoudig herseninfarct bevestigd door neuroimaging (MRI). Een soortgelijk type beschadiging van het CZS wordt opgemerkt bij multiple sclerose en cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale hartaanvallen en leuko-encefalopathie. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden ondervraagd over de aanwezigheid van familieleden met beroertes en dementie op jonge leeftijd in gezinnen. In de studie van autopsies van dergelijke gevallen worden meerdere diepe, kleine, herseninfarcten en diffuse leuko-encefalopathie gevonden. Dit genetische defect is gekoppeld aan het 19e chromosoom..

Bij gecombineerde trombose (arterieel en veneus) zijn de volgende zaken opgenomen in de cirkel van differentiële diagnose:
Overtredingen in het systeem van fibrinolyse (dysfibrinogenemie of tekort aan plasminogeenactivator);
Homocysteinemia;
Myeloproliferatieve ziekten, polycythemie;
Paradoxale nachthemoglobinurie;
· Hyperviscositeit van bloed, bijvoorbeeld bij Waldstrom-macroglobulinemie, sikkelcelziekte, enz.;
Vasculitis;
Paradoxaal embolie.

Bij een combinatie van terugkerende occlusies van het microvasculatuur met trombocytopenie, wordt een differentiële diagnose gesteld tussen trombotische microangiopathieën (tabel 4).

Tabel 4. De belangrijkste klinische en laboratoriumtekenen geassocieerd met trombocytopenie bij antifosfolipidensyndroom en trombotische microangiopathieën

TekensAFSCAFSTTPIJS
Nierbetrokkenheid+ -+ ++ -+ -
CNS-betrokkenheid+ -+ ++++ -
Meervoudig orgaanfalen+ -+ ++++-
Bloedingen- -± -+ -+ +
Bloedplaatjes antilichamen+ -+ -- -- -
De directe reactie van Coombs is positief+ -+ -- -- -
Schistocyten- -± -+ ++ -
Hypofibrinogenemie- -± -- -+ +
APTT-extensie+ - *+ - *- -+ + #
PDF- -+ -- -+ +
Hypocomplementemie+ -+ -- - ≠- - §
ANF++ -+ -- - ≠- - §
afl++ ++ +- - ≠- - §

Opmerking: APS - antifosfolipidensyndroom, KAFS - catastrofale APS, TTP - trombotische trombocytopenische purpura, DIC - verspreide intravasculaire coagulatie, APTT - geactiveerde partiële tromboplastinetijd, PDF - afbraakproducten van fibrinogeen antigeen, antifactor antigeen, ontstekingsremmende factor - ANP.
* negatieve mengtest (bij het bepalen van lupus-anticoagulans).
# positieve mengtest (bij het bepalen van lupus-anticoagulans).
≠ TTP kan geassocieerd zijn met SLE.
§ ICE kan worden geassocieerd met CAFS.

De differentiële diagnose tussen APS en trombotische angiopathieën is vaak ingewikkeld. Houd er rekening mee dat kleine trombocytopenie met APS geassocieerd kan zijn met de activering van bloedplaatjes en hun consumptie; veel klinische en laboratoriummanifestaties komen vaak voor bij SLE en TTP. TTP kan zich ontwikkelen bij patiënten met SLE en, omgekeerd, AFL kan zijn met TTP, hemolytisch-uremisch syndroom en HELLP-syndroom, en DIC wordt opgemerkt bij CAFS. Het onderzoek naar AFL als screeningtests is geïndiceerd voor patiënten met trombocytopenie van onbekende oorsprong, vooral zwanger met trombocytopenie, wanneer het risico op bloedingen als gevolg van trombocytopenie en het risico op trombose door AFL de uitkomst zowel bij de foetus als bij de moeder verergert.

Huidverschijnselen, waaronder de meest voorkomende, kunnen voorkomen bij verschillende reumatische aandoeningen. Bovendien vereisen huidnecrose, huidzweren, verkleuring van de huid van bleekheid tot roodheid de uitsluiting van systemische vasculitis, evenals secundaire vasculitis als gevolg van infecties. Gangreneuze pyodermie is ook vaak een huidmanifestatie van systemische reumatische aandoeningen, maar er zijn meldingen van gevallen..

Pathologie van hartkleppen vereist uitsluiting van infectieuze endocarditis, chronische reumatische koorts. Tabel 5 en 6 tonen de tekenen die bij deze pathologieën voorkomen. Zoals je kunt zien, zijn er een aantal vergelijkbare functies. Reumatische koorts (RL) en APS zijn twee ziekten met een vergelijkbaar ziektebeeld. De triggerfactor bij beide pathologieën is infectie. In RL is een infectieus agens, b-hemolytische streptokok van de Streptococcus pyogenes-groep, bewezen. Moleculaire mimicry tussen de microbe en de moleculen van het hartweefsel verklaart de etiologie van de ziekte van RL, vergelijkbare mechanismen komen ook voor bij APS. De timing van de ontwikkeling van de ziekte na infectie met RL en APS is anders. RL wordt geïnduceerd in de eerste drie weken na infectie, er is een duidelijk verband met de overgedragen streptokokkeninfectie, terwijl bij APS de meeste gevallen zich ontwikkelen volgens het 'beroerte en kilometerstand'-mechanisme, d.w.z. de ontwikkeling van de ziekte is vertraagd in de tijd. De aard van de schade aan de hartkleppen is ook anders. Bij AFS ontwikkelt klepstenose zich zelden en, in tegenstelling tot reumatische stenose, hadden deze patiënten volgens onze gegevens geen commissuurcommissaris, vernauwing van de opening werd veroorzaakt door grote trombo-endocardiale overlay en misvorming van de bijsluiter.

Tabel 5. Differentiële diagnose van hartklepaandoeningen bij antifosfolipidensyndroom, reumatische koorts en infectieuze endocarditis

TekensAFSReumatische koortsBesmettelijke endocarditis
Koorts+/ -+/ -+
Leukocytose--+
CRP--+
Bloedcultuur--+
afl+--
Echo KGDiffuse verdikking of lokaal naar het middelste deel van de vleugel of de basisBeperkte klepverdikking met betrekking tot het bovenste deel, verdikking van de koorden en fusie, klepverkalkingBeperkte overlay op het atrium of de aorta of atrioventriculair met klepbreuk
TekensORLAFS
Vervorming van de hartklep++
HistologieAshof-Talaev granulomenFibrose (collageen IV)
BehandelingKlepprothesenKlepprothesen
CNS-nederlaag (chorea)++
Infectie+
Streptococcus pyogenes
+
Streptococcus pyogenes et al.
Moleculaire nabootsing++
Infiltratie van weefsels door lymfocyten+,
waaronder T reactief met M-eiwitcellen
+,
inclusief T reactief met b2 GP1
HlaDR7 +, DR53, DRB1 * 04, DQA1 * 03DRB4 * 0103 (DR53), DM * 0102
Aanvullende stortingen++
De expressie van adhesiemoleculenVcam-ia1-integrine
AntilichamenM-proteïne en myosine, GlcNA, laminine, GP2 b2b2 GP1 tegen cardiolipine en protrombine, annexine-V, M-eiwit

De verloskundige pathologie van het APS vereist ook laboratoriumbevestiging en uitsluiting van andere oorzaken van zwangerschapsverlies. Dit zijn genetische trombofilie en inflammatoire pathologie van de geslachtsorganen. AFL kan worden gedetecteerd bij infectieziekten op lage of gemiddelde positieve niveaus, en herhaalde AFL-onderzoeken na 12 weken zijn nodig om een ​​verband met de infectie uit te sluiten..

Concluderend moet worden benadrukt dat APS een door antilichaam veroorzaakte trombose is, waarvan de diagnose, samen met klinische manifestaties, de verplichte aanwezigheid van serologische markers is. Obstetrische pathologie met APS moet worden beschouwd als een trombotische complicatie. Een enkele AFL-test staat geen verificatie of uitsluiting van AFS toe.

Behandeling

Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met APS met trombose

1. Behandeling van patiënten met arteriële en / of veneuze trombose en AFL die niet voldoen aan de criteria voor betrouwbare AFS (serologische markers op lage niveaus) verschilt niet van de behandeling van AFL van negatieve patiënten met vergelijkbare trombotische uitkomsten (bewijskracht 1C)
Opmerkingen Een systematische review geeft aan dat patiënten met veneuze trombo-embolie en AFL, ook al verzamelen ze geen laboratoriumcriteria voor de diagnose van AFS, de behandeling met anticoagulantia niet verschilt van het behandelen van patiënten met trombose die niet geassocieerd zijn met AFL [7,8]. Meestal worden heparines aanvankelijk voorgeschreven: niet-gefractioneerde (normale) of laagmoleculaire of pentasacchariden, gevolgd door overdracht naar vitamine K-antagonisten (AVK) (warfarine).

2. Het wordt aanbevolen dat patiënten met bepaalde APS en eerste veneuze trombose vitamine K-antagonisten (AVK) voorschrijven met een streefwaarde van de internationaal genormaliseerde ratio (INR) in het bereik van 2,0-3,0 (bewijsniveau 1B)
Opmerkingen Twee klinische onderzoeken [9,10] toonden aan dat een hoge intensiteit (INR> 3.0) van hypocoagulatie het standaardniveau (INR 2.0-3.0) niet overschrijdt ter voorkoming van recidief van trombose en werd geassocieerd met frequentere hemorragische complicaties. In een van de werken [11], waarbij de twee modi van hoge intensiteit en standaard werden vergeleken, werd aangetoond dat een hoge hypocoagulatie-intensiteit geassocieerd was met een hoge frequentie van bloeding, maar ook paradoxaal genoeg met frequentere trombo-embolische complicaties, wat blijkbaar geassocieerd is met frequente fluctuatie van INR.

3. Patiënten met bepaalde APS en arteriële trombose dienen warfarine te krijgen met een beoogde INR> 3,0 of te combineren met lage doses aspirine (INR 2,0-3,0). (Het niveau van bewijskracht wordt niet beoordeeld vanwege het ontbreken van toestemming.) Sommige leden van de commissie zijn van mening dat alleen antiplatelet-middelen (aspirine of clopidogrel) of AVC met een doel-INR van 2.0-3.0 in deze situaties even gerechtvaardigd zullen zijn)
Opmerkingen In een retrospectief onderzoek [12] werd opgemerkt dat noch lage dosis aspirine, noch vitamine K-antagonisten met het bereiken van standaard (middelintensieve) hypocoagulatie effectief waren voor secundaire tromboprofylaxe bij patiënten met AFL en arteriële trombose. Een ander prospectief tweejarig onderzoek [13] constateerde geen verschillen in respons op aspirine of anticoagulantia bij patiënten met AFL-beroertes, positief of negatief. Deze studie kan echter niet worden geëxtrapoleerd naar de populatie van patiënten met beroertes en betrouwbare AFS; AFL-niveaus werden bestudeerd aan het begin van de opname in de studie, wat zou kunnen leiden tot de opname van patiënten met een voorbijgaande positieve AFL. Verschillen in de intensiteit van hypocoagulatie zijn de afgelopen 10 jaar besproken. In een systematische review [7] werd een conclusie getrokken: voor betrouwbare APS werd een hoog risico op terugval opgemerkt bij standaard hypocoagulatie, trombose-recidief kwam minder vaak voor bij INR> 3.0. Bovendien kwam sterfte als gevolg van bloeding veel minder vaak voor dan sterfte als gevolg van trombose [7].

4. De beoordeling van het risico op bloedingen bij een patiënt moet worden uitgevoerd vóór de benoeming van een hoge mate van hypocoagulatie of een combinatie van anticoagulantia en plaatjesremmers (bewijsniveau is niet gegradueerd)

5. Patiënten zonder SLE met één episode van een beroerte die niet geassocieerd is met het cardio-embolische mechanisme, met een laag risico op trombose AFL-profiel en de aanwezigheid van omkeerbare provocerende factoren kunnen afzonderlijk beschouwd worden als kandidaten voor het voorschrijven van plaatjesremmers (bewijskracht is niet gegradueerd)

6. Patiënten met betrouwbare APS en trombose dienen gedurende lange tijd (levenslang) antitrombotische therapie te krijgen (bewijskracht 1C)

7. Patiënten met één geval van veneuze trombose met een laag risico AFL-profiel en bekende voorbijgaande neerslaande factoren, anticoagulantia therapie kan binnen 3-6 maanden worden beperkt (bewijskracht is niet gegradueerd)

8. Voor patiënten met AFL, maar zonder SLE en zonder eerdere trombose, met een hoog risico AFL-profiel, wordt langdurige toediening van lage doses aspirine aanbevolen, vooral in aanwezigheid van andere risicofactoren voor trombose (bewijskracht 2C)
Opmerkingen De primaire preventie van trombose moet worden uitgevoerd bij patiënten met SLE met AFL of met klassieke cardiovasculaire risicofactoren, hoewel de effectiviteit van aspirine in deze gevallen wordt betwist, voornamelijk bij patiënten zonder SLE [14,15,16,17,18]

9. Patiënten met SLE met positieve VA of aanhoudend positieve aKL op gemiddelde of hoge niveaus worden aanbevolen primaire tromboprofylaxe met hydroxychloroquine (GC) (bewijskracht 1B, sommige leden van de speciale commissie ondersteunden bewijskracht niveau 2B voor het gebruik van GC) en lage doses aspirine (bewijskracht 2B)
Opmerkingen GC heeft, naast het ontstekingsremmende effect, een antitrombotisch effect door de aggregatie van bloedplaatjes en de afgifte van arachidonzuur uit geactiveerde bloedplaatjes te remmen [18].

10. Tromboprofylaxe wordt aanbevolen voor alle AFL-dragers in situaties met een hoog risico op trombose, zoals chirurgische ingrepen, langdurige immobilisatie en de postpartumperiode (bewijskracht 1C)

11. Bij alle patiënten met een hoog risico AFL-profiel moeten cardiovasculaire factoren worden gecontroleerd, ongeacht de aanwezigheid van eerdere trombose, gelijktijdige SLE of aanvullende APS-manifestaties (bewijskracht niet beoordeeld)
Opmerkingen Patiënten met APS hebben vaak andere aanvullende cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie, roken, hypercholesterolemie, orale anticonceptiva [19,20,22,23] In een case-control studie [24] werd het risico op een beroerte verdubbeld bij vrouwen met VA in vergelijking met roken, vergeleken met met niet-rokers; het gebruik van anticonceptiva verhoogde het risico op een beroerte met 7 keer. In deze studie rookten alle vrouwen met een myocardinfarct tijdens de ontwikkeling ervan..

Klinische aanbevelingen voor obstetrische AFS-pathologie

Obstetrische pathologie is een van de belangrijkste aspecten van APS en is een criterium voor de diagnostische criteria van APS [1,2,3,25]. De obstetrische pathologie van APS omvat maternale trombose, terugkerende spontane abortussen tot 10 weken zwangerschap, late ongewenste zwangerschapsuitkomsten (bijvoorbeeld: intra-uteriene foetale dood, pre-eclampsie, placenta-insufficiëntie, uteriene groeiachterstand, vroeggeboorte). Zelfs als optimale therapie wordt uitgevoerd volgens bestaande aanbevelingen, variëren de nadelige resultaten bij vrouwen met APS nog steeds tussen 20-30% van de gevallen [27.28].

1. Tromboprofylaxe bij asymptomatische AFL-positieve vrouwen tijdens de zwangerschap en de periode na de bevalling moet worden uitgevoerd volgens een risicogestratificeerde benadering. (bewijskracht wordt niet beoordeeld)

2. Hydroxychloroquine wordt aanbevolen voor primaire tromboprofylaxie bij zwangere asymptomatische AFL-positieve vrouwen, vooral tegen bindweefselaandoeningen (bewijsniveau wordt niet beoordeeld) (bewijsniveau wordt niet beoordeeld) [29].

3. In situaties met een hoog risico op trombose (perioperatieve periode, langdurige immobilisatie), worden profylactische doses heparine aanbevolen voor asymptomatische AFL-positieve vrouwen [30]
Opmerkingen De noodzaak van tromboprofylaxe bij vrouwen met AFL bij afwezigheid van trombotische complicaties in de geschiedenis blijft controversieel onder experts. Stoppen met roken en een verlaging van de body mass index op het hoge niveau is een van de belangrijke voorwaarden voor de preventie van trombose bij deze vrouwen [3]. De mening van de experts was unaniem over het hoge risico op trombose bij deze groep bij het gebruik van orale anticonceptiva. Sommige experts hebben een combinatie van hun inname met anticoagulantia voorgesteld, maar het risico op protrombose kan opwegen tegen de positieve aspecten van anticonceptie. Gezien het risico op bijwerkingen van anticoagulantia, zijn de meeste experts het niet eens met het voortgezette gebruik van warfarine in de postpartumperiode bij AFL-positieve, maar zonder klinische manifestaties van patiënten. Over de inname van lage doses aspirine is de mening van experts ook controversieel. Dit is gebaseerd op de bevindingen van twee gerandomiseerde onderzoeken, waarbij de ene de succesvolle voltooiing van de zwangerschap bij deze groep vrouwen opmerkte op de achtergrond van lage doses aspirine [31], de tweede merkte op de inefficiëntie ervan bij tromboprofylaxe [32]. De meeste onderzoeken bevestigen echter dat het AFL-hoogrisicoprofiel van trombose profylactische doses heparine geïndiceerd is..

4. Heparines (niet-gefractioneerd of laag molecuulgewicht) met of zonder lage doses aspirine worden aanbevolen voor zwangere vrouwen met APS (bewijsniveau 1c).
Goedgekeurd door de EULAR-aanbeveling voor zwangere vrouwen met SLE en APS [33]. De effectiviteit van heparine bij vrouwen met AFS is bewezen en in de literatuur is hieraan veel aandacht besteed, in feite is het momenteel aangewezen voor zwangere vrouwen zonder bekende oorzaak van verlies [34.35]. Dankzij de systematische review en meta-analyse van Cochrane konden we concluderen dat het gebruik van niet-fractionele heparine en aspirine het zwangerschapsverlies verminderde tot 54% bij vrouwen met AFL en eerdere obstetrische pathologie [36]. Er is onvoldoende informatie over het voordeel van heparines met laag molecuulgewicht ten opzichte van ongefractioneerde heparine in combinatie met aspirine. Twee kleine onderzoeken hebben de gelijkenis van beide heparines bij zwangere vrouwen met AFL aangetoond [37.38].

5. Secundaire preventie van trombose bij vrouwen met AFS in de postpartumperiode is levenslang, met de benoeming van vitamine K-antagonisten en het handhaven van een hypocoagulatieniveau van 2,0 tot 3,0 voor veneuze trombose en boven 3,0 voor arteriële. (bewijskracht 1B)

6. Catastrofale microangiopathie tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling omvat gewoonlijk effectieve anticoagulantia en iv toediening van glucocorticoïden (GC) ± plasmaferese gevolgd door toediening van vers bevroren plasma van één groep en iv toediening van humaan immunoglobuline, afhankelijk van de klinische situatie.

In de postpartumperiode met resistente vormen zijn er weinig meldingen van de effectiviteit van genetische manipulatie therapie (rituximab, complement complement anti-TNF-remmers) [39,40,41].

Klinische aanbevelingen voor catastrofaal antifosfolipidensyndroom (CAFS).
CAFS wordt gekenmerkt door de betrokkenheid van veel organen bij het pathologische proces in korte tijd. Het histologische beeld manifesteert zich door de aanwezigheid van occlusie van kleine bloedvaten en laboratoriummarkers in het bloed zijn antifosfolipide-antilichamen (AFL) [42,43]. Vanuit het oogpunt van pathofysiologie is CAFS een trombotische microangiopathie die wordt gekenmerkt door diffuse trombotische microvasculopathie [44]. Hoewel de frequentie van CAFS 1% van alle gevallen van APS is, zijn het meestal levensbedreigende aandoeningen bij 30-50% van de gevallen van overlijden [44].

In 2003 zijn voorlopige classificatiecriteria voor CAFS met een diagnostisch algoritme ontwikkeld [43]. Om het algoritme en een nauwkeurigere diagnose van CAFS te verbeteren, is een stapsgewijze benadering van het CAFS-algoritme ontwikkeld [45]. Dit algoritme omvatte een voorgeschiedenis van de aanwezigheid van APS of persistent positief voor AFL, het aantal betrokken organen, het tijdstip van uitkomst, de aanwezigheid van microtrombose volgens biopsie en andere gegevens die de oorzaak van meervoudige trombose zouden kunnen verklaren.

Informatie die op bewijs is gebaseerd, wordt verstrekt in vier retrospectieve onderzoeken waarin het CAFS-register wordt geanalyseerd [46,47,48,49]. De belangrijkste bevindingen over de behandeling van CAFS zijn als volgt:
1. Een hoog niveau van herstel wordt bereikt met een combinatie van anticoagulantia (AK) met HA plus plasma-uitwisseling (plasmaferese (PF) (77,8% versus 55,4% bij afwezigheid van een dergelijke combinatie, p = 0,083), na behandeling met anticoagulantia plus GA, plus PF en / of iv immunoglobuline (69% versus 54,4% zonder een dergelijke combinatie p = 0,089).
2. Geïsoleerd gebruik van HA ging gepaard met een laag herstelniveau (18,2% versus 58,1% van de episodes van onbehandeld HA).
3. Het gebruik van cyclofosfamide (CF) verbeterde de overleving van patiënten met CAFS op de achtergrond van SLE [47].
4. Het sterftecijfer daalde van 53% bij patiënten met CAFS vóór 2000 tot 33,3% bij degenen die van 2001 tot februari 2005 aan CAFS leden (p = 0,005, odds ratio (OR) 2,25; 95% vertrouwelijk interval) BI) 1,27-3,99) [46]. De belangrijkste verklaring voor deze vermindering van sterfte was het gecombineerde gebruik van AK + GK + PF en / of iv immunoglobuline.

Op basis van de bovenstaande bevindingen wordt aanbevolen dat de therapeutische strategie van CAFS de identificatie en behandeling van eventuele bijkomende risicofactoren voor trombose (voornamelijk infecties) omvat en de combinatie van AK met HA plus PF en / of iv humaan immunoglobuline wordt aanbevolen bij de behandeling van CAFS. Met de ontwikkeling van CAFS tegen de achtergrond van SLE in / in, kan de introductie van CF [47] worden aanbevolen bij afwezigheid van contra-indicaties en vooral bij de aanwezigheid van andere klinische manifestaties van SLE.

De gegevens van het CAFS International Register gaven geen antwoord op de controversiële en onbekende partijen bij deze versie van de ASF. Het eerste en misschien wel belangrijkste onbekende punt is waarom een ​​klein aantal patiënten met AFL meervoudig orgaanfalen ontwikkelt, CAFS genaamd. Bovendien is de verdeling naar leeftijd, geslacht, relatie met SLE en het profiel van AFL bij patiënten met klassieke APS en CAFS vergelijkbaar [42]. Vanuit pathofysiologisch oogpunt is CAFS een trombotische microangiopathische aandoening die wordt gekenmerkt door diffuse trombotische microvasculopathie. Soortgelijke pathologische bevindingen kunnen aanwezig zijn bij andere aandoeningen zoals trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch uremisch syndroom (HUS), maligne hypertensie, HELLP-syndroom, postpartum nierfalen en pre-eclampsie. Trombotische microangiopathie, vergezeld van de aanwezigheid van AFL in het bloed, wordt beschreven in alle bovengenoemde aandoeningen, wat leidt tot het concept van "microangiopathisch antifosfolipide-geassocieerd syndroom" [50] en leidt tot diagnostische zoekopdrachten. De bron en het pathogenetisch potentieel van AFL onder deze omstandigheden blijven echter onbekend; Aangenomen wordt dat AFL verstoring en beschadiging van endotheelcellen kan veroorzaken, wat leidt tot een catastrofale uitkomst [51]. Een ander belangrijk punt zou de identificatie moeten zijn van AFS-patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van CAFS. De identificatie en behandeling van precipiterende factoren om de ontwikkeling van catastrofale episodes bij patiënten met AFL te voorkomen, is significant [52]. Stopzetting van anticoagulantia of een lage internationaal genormaliseerde ratio (INR) was een van de vergelijkbare factoren bij 8% van de patiënten met catastrofale episodes [53], maar artsen die patiënten met APS behandelen, moeten vooral voorzichtig zijn in klinische situaties waarin anticoagulantia moeten worden stopgezet, bijvoorbeeld tijdens chirurgische ingrepen [54]. De discussie over dit onderwerp gaat door vanwege het ontbreken van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. De vragen hebben betrekking op de meest acceptabele heparine (gefractioneerde of laagmoleculaire heparine), de optimale INR-waarde na CAFS, de initiële doses HA en de snelheid van afname, het effectieve protocol voor PF, de soorten oplossingen tijdens plasma-uitwisseling, evenals de doses en de duur van iv humaan immunoglobuline zijn het onderwerp van toekomstig onderzoek [ 55].

De commissie van deskundigen in het kader van het International Congress on AFL heeft [3] bij CAFS aanbevolen:
· Gebruik van ongefractioneerde of laagmoleculaire heparine in therapeutische doses zo snel mogelijk. Na de acute fase moeten patiënten met CAFS levenslang anticoagulantia blijven gebruiken om herhaling van trombose te voorkomen. Bij gebruik van AVK blijft het niveau van hypocoagulatie controversieel: gemiddeld intensief niveau (INR van 2,0 tot 3,0) of hoogintensief (boven 3,0). De meeste experts bevelen een hoge mate van hypocoagulatie aan.

· Vroege verbinding met HA-therapie, maar de aanvangsdosis is variabel.
Opmerkingen Volgens alle experts zijn levensbedreigende aandoeningen (zoals respiratory distress syndrome, HUS) een indicatie voor iv-pulstherapie met methylprednisolon gedurende 3-5 dagen totdat de toestand stabiliseert, gevolgd door orale toediening met een snelheid van 1 mg per kg gewicht

· Als er geen respons is op de bovenstaande therapie, de connectie van PF met de vervanging van vers ingevroren plasma uit één groep of plus iv humaan immunoglobuline (bewijskracht 2B)

· Als er geen respons is, wordt het verband tussen experimentele therapie, inclusief de introductie van genetisch gemodificeerde geneesmiddelen (rituximab (B-celtherapie), eculizumab (eculizumab - monoklonale antilichamen tegen proteïne C5 van de complementcomponent)) (geen bewijs)
Opmerkingen Er zijn geen aanwijzingen voor opname van antibiotica ter voorkoming van infectie met immunosuppressieve therapie met CAFS, bij gebrek aan duidelijke tekenen van infectie (de mening van experts is tegenstrijdig). Patiënten met CAFS worden onderverdeeld in subgroepen van provocerende factoren of gerelateerde factoren. Voor stratificatie van de toestand van de patiënt wordt het gebruik van de APACHE II-schaal aanbevolen, aangezien deze het meest gevalideerd is bij reanimatie.

Klinische aanbevelingen voor niet-criteriummanifestaties van APS
Sommige manifestaties, zoals: trombocytopenie, reticulaire lever, laesies van de hartkleppen, niernefropathie op de achtergrond van serologische markers van APS, kunnen aan het begin van de ziekte zijn. Momenteel wordt de aanwezigheid van een van de vermelde symptomen met verhoogde AFL-waarden bij afwezigheid van een andere ziekte geverifieerd als "preAPS" of waarschijnlijke AFS [56]. Er is geen bewijsbasis voor het beheer van dergelijke patiënten, maar AFL-experts hebben aanbevolen [3.26]:
Trombocytopenie (klinisch significant). Glucocriticoïden, rituximab, iv immunoglobuline met resistentie splenectomie
Pathologie van de hartkleppen. Anticoagulantia (met atriumfibrilleren of de aanwezigheid van andere risicofactoren voor trombose, rekening houdend met het risicoprofiel van AFL)
Nefropathie Anticoagulantia en angiotensineconverterende enzymremmers
· Cognitieve beperking. Geen onderhoudsgegevens.

Klinische aanbevelingen voor refractaire APS
Ondanks het uitvoeren van anticoagulantia met warfarine terwijl een middelintensief niveau van hypocoagulatie (2.0-3.0) en zelfs een hoog niveau (boven 3.0) gehandhaafd blijven, hebben sommige patiënten een recidief van trombose [57]. In de aanbevelingen die zijn opgesteld door experts van het 13e Internationale Congres over AFL [8], worden heparines met een laag molecuulgewicht aangeboden aan dergelijke patiënten als alternatief voor langdurig gebruik van warfarine. Eén studie toonde aan dat patiënten die een vergelijkbare therapie op lange termijn kregen, geen terugval van trombose hadden [58]. Tegelijkertijd hebben alle jarenlang gebruikte anticoagulantia een aantal bijwerkingen en zijn verre van "ideale" anticoagulantia. Aangenomen wordt dat nieuwe anticoagulantia met een selectief toepassingspunt voor stollingsfactoren effectiever en veiliger zullen zijn dan heparines en warfarine. Deze nieuwe geneesmiddelen die momenteel zijn goedgekeurd of worden getest voor de behandeling en preventie van veneuze trombo-embolie, werken rechtstreeks op de actieve plaats van trombine (een directe trombineremmer) - dabigatran-etemsilaat en directe factor Xa-remmers: rivaroxaban, apixaban, endoxaban en betrixaban [59]. Het wordt passend geacht gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uit te voeren naar de behandeling van APS met deze geneesmiddelen door deskundigen [57]. Opname in de behandeling van dergelijke patiënten met APS van hydroxychloroquine en statines wordt als gerechtvaardigd beschouwd [8].

Het Is Belangrijk Om Bewust Te Zijn Van Vasculitis