Vergelijkende werkzaamheid van niet-ergoline dopamine-receptoragonisten bij de ziekte van Parkinson

Dopaminereceptoragonisten (ADR's) compenseren dopaminerge deficiëntie bij de ziekte van Parkinson en stimuleren de dopaminereceptoren in de hersenen. Geneesmiddelen in deze groep hebben voordelen boven levodopa-geneesmiddelen, maar kunnen enkele bijwerkingen veroorzaken. Het artikel geeft een overzicht van de farmacologische eigenschappen van de belangrijkste niet-ergoline-bijwerkingen, beschouwt de voordelen en kenmerken van het gebruik van doseringsvormen met verlengde afgifte, bijwerkingen van de farmacotherapie van bijwerkingen. De resultaten van ons eigen onderzoek worden gepresenteerd, waarin de frequentie van bijwerkingen van pramipexol met onmiddellijke en verlengde afgifte wordt vergeleken.

Dopaminereceptoragonisten (ADR's) compenseren dopaminerge deficiëntie bij de ziekte van Parkinson en stimuleren de dopaminereceptoren in de hersenen. Geneesmiddelen in deze groep hebben voordelen boven levodopa-geneesmiddelen, maar kunnen enkele bijwerkingen veroorzaken. Het artikel geeft een overzicht van de farmacologische eigenschappen van de belangrijkste niet-ergoline-bijwerkingen, beschouwt de voordelen en kenmerken van het gebruik van doseringsvormen met verlengde afgifte, bijwerkingen van de farmacotherapie van bijwerkingen. De resultaten van ons eigen onderzoek worden gepresenteerd, waarin de frequentie van bijwerkingen van pramipexol met onmiddellijke en verlengde afgifte wordt vergeleken.

Niet-ergoline dopaminereceptoragonisten (ADR's) worden veel gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson (PD). Vanwege hun chemische eigenschappen stimuleren ze direct dopaminereceptoren en reproduceren ze het effect van dopamine. Met bijwerkingen kunt u de start van het gebruik van levodopa-geneesmiddelen vertragen en de ernst van motorische fluctuaties verminderen. Desalniettemin gaat het gebruik van deze groep geneesmiddelen gepaard met specifieke bijwerkingen die de kwaliteit van leven van patiënten met PD aanzienlijk kunnen beïnvloeden. Sommige van de bijwerkingen hebben aanzienlijke risico's voor ouderen met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, cognitieve stoornissen en psychotische stoornissen. Bij het voorschrijven van ADR moet rekening worden gehouden met de farmacokinetische en farmacodynamische aspecten van therapie.

Om de verminderde dopaminerge activiteit bij PD te verhogen, worden ADR's sinds 1971 gebruikt. In eerste instantie werden ze gebruikt als aanvulling op levodopa, maar later werd vastgesteld dat ADR's in de vroege stadia van PD een vergelijkbaar effect hebben als levodopa [1-4]. Bovendien vermindert hun vroege toediening het risico op motorische fluctuaties en drugdyskinesieën. In de ongevouwen stadia van BP verminderen ADR's motorische fluctuaties en verlagen ze de dagelijkse dosis levodopa [5, 6]. Sommige bijwerkingen beheersen niet alleen effectief de belangrijkste symptomen van PD, waaronder tremor, maar verminderen ook de ernst van depressie en angst die vaak gepaard gaan met PD.

Dopamine-receptoren zijn aanwezig in veel weefsels van het lichaam, voornamelijk in de hersenen. Er werden twee groepen dopaminereceptoren geïdentificeerd die behoren tot de groep van eiwitreceptoren G. K D1-soortgelijke receptoren omvatten D-receptoren1 en D5, D2-soortgelijke receptoren omvatten D2-, D3- en D4-receptoren. Dopaminerge verbindingen zijn betrokken bij een groot aantal fysiologische functies, waaronder cognitieve functies, de productie van gevoelens van plezier, gevoelens van beloning, de vorming van verslaving, de implementatie van fijne motoriek, modulatie van de neuro-endocriene paden en training. Motorische activiteit wordt voornamelijk beheerst door D1-, D2- en D3-receptoren. D1- en D2-receptoren zijn cruciaal voor leerprocessen en geheugenmechanismen die worden gemedieerd door de prefrontale cortex, en domineren ook het beloningssysteem en de ondersteunende paden (in mindere mate, D3-receptoren). D2-receptoren zijn betrokken bij de regulering van mentale activiteit en gedrag. D3-receptoren in het limbische deel van de hersenen nemen deel aan de processen van verslavingsvorming. Stimulatie D4-receptor speelt een rol bij de ontwikkeling van verslaving aan stimulerende middelen.

Antiparkinsoneffect geassocieerd met D-stimulatie2-receptoren. Dopaminerge neuronen hebben presynaptische autoreceptoren die de neuronactiviteit, dopaminesynthese en afgifte beïnvloeden. Hun rol wordt gespeeld door D2- en D3-receptoren. Aangenomen wordt dat de activering van juist deze receptoren verband houdt met het neuroprotectieve effect van bijwerkingen. Functie D4- en D5-receptor blijft onbekend. Sommige van de bijwerkingen verhogen de mentale prestaties, het geheugen en de aandacht als gevolg van selectieve interactie met D.2- en D3-receptoren van het mesolimbische systeem en verminderen de vernietiging van dopamine in de frontale cortex [7].

Dopaminerge bindingen spelen een belangrijke rol bij interacties buiten het centrale systeem. D2-receptoren in de hypofyse reguleren de prolactinesecretie. Ze zijn ook aanwezig in de glomeruli, glomerulaire zone van de bijnierschors, niertubuli en postganglionische sympathische zenuwuiteinden. D1-soortgelijke receptoren bevinden zich in het juxtaglomerulaire apparaat en de niertubuli. Zo is dopamine betrokken bij nier- en cardiovasculaire processen, zoals verhoogde myocardiale contractiliteit en cardiale output [8].

De belangrijkste kenmerken van niet-ergoline bijwerkingen zijn weergegeven in de tabel. 1. Bijwerkingen die niet ergoline zijn, kunnen oraal (pramipexol, pyribeil, ropinirol), transdermaal (rotigotine) of subcutaan (apomorfine) worden gegeven. Nog niet zo lang geleden werden langwerkende orale bijwerkingen ontwikkeld, die het mogelijk maakten om eenmaal per dag in te nemen. Deze medicijnen handhaven een stabielere plasmaconcentratie van het medicijn, waardoor motorische fluctuaties worden geminimaliseerd..

Stimuleert D3-subtype D2-receptoren, blokkeert presynaptische alfa-2-adrenerge receptoren, wat bijdraagt ​​aan een verhoogde noradrenerge transmissie [9]. Stimulatie D3-subtype D2-receptoren in het limbisch systeem worden geassocieerd met het antidepressieve effect van bijwerkingen. Piribedil, een antagonist van alfa-2-adrenerge receptoren, verbetert de noradrenerge transmissie in de cortex, het limbisch systeem en de blauwe vlek. Door de activiteit van het noradrenergische systeem te verhogen, stimuleert piribedil bovendien de cholinerge transmissie in de hersenschors, wat een positieve invloed kan hebben op de houding en het lopen, evenals de cognitieve functie bij patiënten met PD.

Bindt aan perifere en centrale receptoren, heeft een maximale affiniteit voor D.3-subtype receptoren. Het geneesmiddel met onmiddellijke afgifte wordt snel geabsorbeerd en bereikt zijn maximale plasmaconcentratie na één tot twee uur. De biologische beschikbaarheid is 50%. Gemetaboliseerd in de lever door cytochroom P450. Ciprofloxacine, fluvoxamine en hoge doses oestrogeen verhogen de concentratie van ropinirol in het plasma, terwijl het tabaksgebruik het juist verlaagt [10]. Het medicijn in de vorm van een vertraagde afgifte onder invloed van intestinale enzymen wordt gelatineus, wat het mogelijk maakt om de medicatie langzaam en uniform binnen 24 uur vrij te geven, ongeacht de voedselinname. De biologische beschikbaarheid van het medicijn met verlengde afgifte is ongeveer 50%. De farmacokinetiek is lineair. De periode om maximale concentratie te bereiken is van zes tot tien uur. Vergelijkende studies hebben aangetoond dat een stabielere concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma wordt bereikt door het geneesmiddel in te nemen in de vorm van een langwerkende werking in vergelijking met dezelfde dosis van het geneesmiddel in de vorm van een onmiddellijke afgifte, die driemaal daags wordt ingenomen [10].

Het heeft een laag molecuulgewicht en is zeer vetoplosbaar, waardoor het in het stratum corneum kan doordringen. Het preparaat is een siliconenlijmvorm met een gealuminiseerde polyesterfilmcoating. Het medicijn wordt continu afgegeven en in verhouding tot het oppervlak van de pleister. Rotigotine heeft een hoge affiniteit voor D.3-receptoren, stimuleert 5HT1A-serotonine en adrenerge receptoren [11]. De transdermale absorptie is gemiddeld 46,1 ± 10,6% van het totale patch-gehalte. Mits de pleister dagelijks verandert, blijft de plasmaconcentratie stabiel. Rotigotine wordt in de lever gemetaboliseerd door cytochroom P450, de metabolieten worden uitgescheiden in de urine [11].

Niet-ergoline-agonist in wisselwerking met D2- en D3-receptoren, voornamelijk gebruikt als subcutane injecties of subcutane infusies om stopzettingen te stoppen.

Pramipexole (Mirapex) is een krachtige D-agonist2-receptoren met maximale affiniteit voor subtype D3-receptoren. De onmiddellijke afgifte van Pramipexol wordt snel geabsorbeerd en bereikt een maximale concentratie één tot twee uur na toediening, of later indien ingenomen met voedsel. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 90%. Pramipexol wordt gekenmerkt door lineaire farmacokinetiek, lage binding aan plasma-eiwitten (18 F-dopa9) of computertomografie met enkelvoudige fotonemissie met 2-beta-carbomethoxy-3-beta- (4-joodfenyl) tropaan (beta-CIT) [21]. Positronemissietomografie met 18 F-dopa biedt een beoordeling van het vermogen van overlevende nigrostriatale neuronen om DOPA-decarboxylase op te vangen en dopaminederivaten in zenuwuiteinden te behouden. Single-foton emissie computertomografie met behulp van beta-CIT schat het aantal dopaminetransporters in de resterende uiteinden van dopamine-neuronen. Een langetermijnonderzoek toonde een correlatie aan tussen de mate van achteruitgang van markers en de ernst van motorische stoornissen bij PD [22]. Het CALM-PD-CIT-onderzoek evalueerde een afname van de dopaminetransporter bij patiënten met PD die aanvankelijk monotherapie met pramipexol of levodopa kregen. Er is aangetoond dat de afname van de bèta-CIT-absorptie in het striatum significant lager was bij die patiënten die pramipexol gebruikten in vergelijking met de groep patiënten die levodopa kregen [21].

De meest kenmerkende bijwerkingen van alle bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, dyspepsie, orthostatische hypotensie, hartritmestoornissen, evenals centrale bijwerkingen in de vorm van hallucinaties en psychosen, slaapstoornissen en aanvallen van slaperigheid overdag (tabel 6). Psychotische stoornissen worden vaker waargenomen bij ouderen en senielen in de aanwezigheid van uitgesproken cognitieve stoornissen, daarom moeten ADR-patiënten met voorzichtigheid worden voorgeschreven, in lagere therapeutische doses en met een langere titratie van de dagelijkse dosering. In de afgelopen jaren zijn mogelijke bijwerkingen van agonisten in de vorm van de ontwikkeling van pathologische aandrijvingen (gokken, winkelverslaving, hyperseksualiteit) besproken..

De ernst van bijwerkingen van ADR hangt af van het behandelingsregime, het type gebruikte medicijnen (of een combinatie daarvan) en de individuele psychofysiologische en genetische constitutie [18].

Overgang van de ene ADR naar de andere

Ondanks het feit dat volgens gecontroleerde klinische onderzoeken de farmacotherapeutische werkzaamheid en het profiel van bijwerkingen van verschillende bijwerkingen ongeveer hetzelfde zijn, hebben sommige onderzoeken aangetoond dat de werkzaamheid van agonisten kan variëren. In dit opzicht wordt het soms nodig om de patiënt van de ene agonist naar de andere over te brengen.

Vervanging van ADR wordt uitgevoerd met de ontwikkeling van bijwerkingen, een afname van het effect van therapie en, indien nodig, de correctie van specifieke niet-motorische symptomen (depressie, orthostatische hypotensie, slaapstoornissen, rustelozebenensyndroom, enz.).

De overgang kan geleidelijk plaatsvinden, gedurende één tot twee weken, door de dosis van één geneesmiddel te verlagen totdat deze volledig is geannuleerd, gevolgd door de introductie van een nieuwe agonist en het verhogen van de dosis. Het is deze retreatmethode die veel voorkomt in de dagelijkse praktijk. Door het gebruik ervan is enige verergering van de symptomen van parkinsonisme echter onvermijdelijk.

De tweede methode is om de patiënt onmiddellijk (de volgende dag) van de ene agonist naar de andere over te brengen in een gelijkwaardige dosis zonder een retreatperiode. Volgens de resultaten van enkele studies is deze vertaalmethode ook veilig [23]. Bovendien gaat het niet gepaard met een tijdelijke toename van motorische symptomen. In één open-label klinisch onderzoek werd de veiligheid van een snelle weg (de volgende dag) naar pramipexol onderzocht bij 227 patiënten met PD die bromocriptine, pergolide of ropinirol kregen in combinatie met levodopa [24]. Na de overdracht vertoonden alle patiënten met PD een verbetering van de indicatoren van de uniforme schaal voor het beoordelen van de manifestaties van de ziekte van Parkinson (United Parkinson's Disease Rating Scale) met 26-30%, en het was mogelijk om de dagelijkse dosis levodopa enigszins te verlagen..

Ten slotte is de derde methode het verminderen van de dosis van de huidige ADR met de geleidelijke introductie en verhoging van de dosis van een nieuwe agonist. Bij deze methode worden twee agonisten gedurende twee weken samen genomen, en dan wordt de eerste agonist door de tweede verdreven. In een groot onderzoek (n = 1202) H. Reichmann et al. vond dat, ongeacht de methoden voor het overbrengen van patiënten met PD van andere agonisten naar pramipexol, er in alle gevallen een verbetering was in de toestand van patiënten [25].

De voordelen van een nieuwe generatie bijwerkingen in vergelijking met levodopa-geneesmiddelen omvatten de volgende eigenschappen:

  • directe stimulatie van dopamine-receptoren;
  • gebrek aan concurrentie met voedselaminozuren voor opname in de darm en penetratie door de bloed-hersenbarrière;
  • lange halfwaardetijd, die zorgt voor een stabiele en bijna fysiologische stimulatie van dopaminereceptoren, wat het risico op motorische fluctuaties en medicijndyskinesieën vermindert;
  • de afwezigheid van een oxidatief metabolisme van ADR, wat op zijn beurt niet leidt tot de vorming van vrije hydroxylradicalen, die de apoptose van neuronen kunnen versnellen;
  • mogelijk neuroprotectief effect;
  • vormen voor onmiddellijke en geleidelijke vrijgave.

Er zijn significante verschillen tussen bijwerkingen in de halfwaardetijd in plasma, hun binding aan noradrenergische en serotonerge receptoren. Er was slechts één directe vergelijkende studie naar de effectiviteit van ADR, waarin de effecten van pramipexol en ropinirol op het neuropsychologische profiel van patiënten met PD werden vergeleken. In deze studie leidde pramipexol tot een significante regressie van de apathiescore [26].

Hoewel het gebruik van meerdere bijwerkingen niet gelijktijdig in de literatuur wordt overwogen, kunnen sommige combinaties, zoals subcutaan apomorfine, een transdermale pleister van rotigotine en een van de orale bijwerkingen, soms nuttig zijn [27].

Het vervangen van de ene bijwerking door een andere is mogelijk en veilig, hoewel er in de beginperiode bijwerkingen kunnen optreden. Het resultaat van een scherpe stopzetting van ADR kan intrekking zijn. Tijdelijke stopzetting van elke bijwerking, vooral pramipexol, kan tot apathie leiden.

Veelbelovend is een directe vergelijkende studie van de effectiviteit van verschillende bijwerkingen, evenals een verdere studie van de neuroprotectieve eigenschappen van bijwerkingen in de klinische praktijk, hun impact op affectieve en cognitieve stoornissen bij PD. Daarnaast is het van belang om de dynamiek van verschillende soorten drugsdyskinesieën te bestuderen terwijl pramipexol geleidelijk wordt vrijgegeven.

De afwezigheid van dubbelblinde gecontroleerde vergelijkende onderzoeken naar bijwerkingen maakt het moeilijk om de specifieke eigenschappen van deze klasse geneesmiddelen te identificeren. Sommige gegevens suggereren enkele verschillen in het klinische effect van ADR bij patiënten met PD.

Voor een vergelijkende beoordeling van de farmacotherapeutische effectiviteit van verschillende bijwerkingen, de frequentie van bijwerkingen van de therapie en het identificeren van de mogelijke voordelen van langdurige vormen van bijwerkingen, is het noodzakelijk om gecontroleerde vergelijkende onderzoeken uit te voeren waarbij een groot aantal patiënten met PD betrokken is.

Dubbelwerkende dopamine-receptoragonist: nieuwe kansen voor Parkinson-patiënten

Tactische richtingen van medicamenteuze therapie voor de ziekte van Parkinson (PD) in het huidige stadium omvatten het gebruik van farmacologische middelen die verschillende delen van de pathogenese van de ziekte beïnvloeden. Met het succesvolle gebruik van dergelijke tactieken, is regulering van dopaminerge activiteit op synaptisch niveau verzekerd, evenals controle van dopaminesynthese (DA) door nedopaminerge neurotransmissie te beïnvloeden.

Momenteel zijn er verschillende fundamentele mogelijkheden om het tekort aan DA in de basale ganglia van een patiënt met PD op te vullen: het gebruik van DA-precursoren in de vorm van levodopa-preparaten (nakom, madopar, levokom), het gebruik van zogenaamde DA-substituten die DA-receptoren (DA-receptoragonisten kunnen stimuleren), en middelen die de afbraak van DA (MAO-B- en COMT-remmers) of de heropname ervan remmen. Bovendien worden bij PD medicijnen gebruikt die de activiteit van glutamaterge (NMDA) -receptoren (amantadine) en cholinerge systemen (anticholinergica) blokkeren.

Ondanks het feit dat levodopa-geneesmiddelen als de meest effectieve worden beschouwd bij de behandeling van PD, stellen de meeste neurologen hun benoeming uit tot een latere datum om de vroege ontwikkeling van motorische fluctuaties in de vorm van fluctuaties in motorische activiteit gedurende de dag en drugdyskinesieën te voorkomen..

In de afgelopen jaren zijn DA-receptoragonisten (ADR's) steeds vaker gebruikt als voorkeursgeneesmiddelen voor pathogenetische behandeling. Hierdoor kunt u de ernst van tremor in rust, stijfheid en akinesie in een vroeg stadium van de PD verminderen en de benoeming van levodopa-geneesmiddelen vertragen.

Momenteel wordt een aanzienlijk aantal gerandomiseerde multicenteronderzoeken uitgevoerd om de effectiviteit van verschillende bijwerkingen te evalueren in vergelijking met levodopa in de vroege stadia van de ziekte. Ze bevestigen dat het gebruik van DA-agonisten in dit stadium (in vergelijking met het gebruik van levodopa) het optreden van dopaminerge complicaties, het optreden van syndromen van "slijtage" van receptoren, "aan-uit" en drugdyskinesieën veroorzaakt door levodopa vertraagt. Dit gaat gepaard met een langere stimulatie van dopamine-receptoren door hun agonisten, in tegenstelling tot de perifere zogenaamde pulserende stimulatie van receptoren bij het voorschrijven van levodopa-geneesmiddelen.

Studies uitgevoerd in de vroege jaren 70 van de 20e eeuw toonden de mogelijkheid van een direct stimulerend effect op dopaminerge receptoren met behulp van bijwerkingen, die, rechtstreeks in wisselwerking met de pre- en postsynaptische receptoren van het striatum, het effect van dopamine reproduceren. In dit geval omzeilt de farmacologische werking degenererende neuronen en wordt niet geassocieerd met de omzetting van geneesmiddelen die levodopa bevatten naar DA. ADR is een groep geneesmiddelen die heterogeen zijn qua chemische samenstelling, waarvan de interactie met DA-receptoren wordt geleverd door een deel van de moleculaire structuur dat chemisch vergelijkbaar is met de structuur van DA.

De eerste bijwerkingen waren afgeleiden van ergotamine (bromocriptine, lisuride, pergolide, cabergoline, enz.). Ze werden ongeveer 30 jaar geleden gebruikt, voornamelijk in de latere stadia van de ziekte om het effect van levodopa te versterken.

Later verschenen er nonergoline-bijwerkingen, die een grotere selectiviteit hebben voor een bepaald type DA-receptoren en significant minder bijwerkingen (pyribeil, ropinerol, pramipexol, apomorfine).

Het effect van bijwerkingen hangt af van het type DA-receptoren waarmee ze interageren. Traditioneel zijn er twee hoofdtypen van DA-receptoren - D1 (subgroepen D1 en D5) en D2 (subgroepen D2, D3 en D4), en in de afgelopen jaren was het met behulp van moleculair genetische methoden mogelijk om ten minste 5 subtypes te isoleren. Deze laatste onderscheiden zich door lokalisatie op pre- en postsynaptische membranen en gevoeligheid voor endogene dopamine en ADR. Subtype D-receptoren2 gelokaliseerd op cholinerge en GABAergische striatale neuronen en dopamine-neuronen van de substantia nigra; subtype D-receptoren1 - op striatale neuronen die op het reticulaire deel van de substantia nigra projecteren. Antiparkinsoneffect geassocieerd met D-stimulatie2-receptoren. Dopaminerge neuronen hebben presynaptische autoreceptoren die de neuronactiviteit, dopaminesynthese en afgifte beïnvloeden. De rol van autoreceptoren wordt gespeeld door receptoren D2 en D3. Aangenomen wordt dat het neuroprotectieve effect van ADR geassocieerd is met hun activering..

Bij PD verandert de functionele toestand van DA-receptoren geleidelijk. In de beginfase van de ziekte neemt de hoeveelheid presynaptische D af2-receptoren in neuronen van de substantia nigra, maar denervatie-overgevoeligheid van postsynaptische receptoren in het striatum ontwikkelt zich.

Bijwerkingen werken rechtstreeks samen met pre- en postsynaptische receptoren. De meeste van de momenteel gebruikte medicijnen zijn derivaten van ergotamine. Deze medicijnen werken niet alleen op dopamine, maar ook op norepinefrine- en serotoninereceptoren.

Het antiparkinsoneffect van DA-agonisten wordt geassocieerd met stimulatie van D.2-receptoren. Aanvankelijk werden DA-agonisten alleen gebruikt in combinatie met levodopa met het optreden van motorische fluctuaties. Uit een toenemend aantal experimentele en klinische gegevens blijkt echter dat deze geneesmiddelen ook moeten worden gebruikt voor initiële symptomatische therapie in de vroege stadia van PD om het risico op bijwerkingen als gevolg van langdurig gebruik van levodopa te verminderen. In tegenstelling tot levodopa, waarvan de werking korter wordt met de degeneratie van nigrostriatale neuronen, zorgen agonisten met een lange halfwaardetijd voor langdurige uniforme fysiologische stimulatie van DA-receptoren, waardoor de ontwikkeling van fluctuaties en dyskinesieën wordt voorkomen of kan worden gecorrigeerd.

Er is vastgesteld dat de effectiviteit van ADR de effectiviteit van levodopa-geneesmiddelen benadert, vooral in de vroege stadia van de ziekte; ze bieden een hogere levenskwaliteit voor patiënten dan andere antiparkinsongeneesmiddelen en zorgen voor een langere periode (soms tot 2-3 jaar of meer) om de benoeming van levodopa te vertragen. Dit feit kwam tot uiting in de laatste editie van de aanbevelingen voor de behandeling van PD uitgegeven door de American Academy of Neurology, volgens welke het wordt aanbevolen om DA-agonisten als monotherapie te gebruiken, beginnend vanaf de beginfase van de ziekte (C.W. Olanow et al., 2001). In het gevorderde stadium van de PD, wanneer het, om de optimale functionele toestand van de patiënt te behouden, nodig is om levodopa-geneesmiddelen voor te schrijven, kunt u zich met ADR beperken tot de minimale dosis levodopa. Een vrij sterke anti-tremor-activiteit behoort ook tot de specifieke kenmerken van de werking van ADR, wat het mogelijk maakt ze effectief te gebruiken in de moeilijk te behandelen tremuleuze vorm van PD. DA-agonisten worden gewoonlijk voorgeschreven in alle stadia van PD als behandeling van de eerste fase, waardoor het onvermijdelijke gebruik van levodopa-therapie kan worden uitgesteld.

Bij patiënten met reeds ontwikkelde levodopausale fluctuaties, verkorten de bijwerkingen de duur van 'off'-perioden en verbeteren ze de functionele toestand van patiënten aanzienlijk. Een andere belangrijke indicatie voor de benoeming van agonisten in het late stadium van PD is het optreden van levodopa-geïnduceerde dyskinesieën. De benoeming of verhoging van de dosis ADR met een verlaging van de dosis levodopa kan dyskinesie verminderen zonder het antiparkinsoneffect op te offeren en zelfs te optimaliseren. Bijwerkingen corrigeren met succes een dergelijke ernstige complicatie van levodopatherapie als pijnlijke dystonie 's nachts of' s ochtends.

De haalbaarheid van het starten van een behandeling met ADR en het toedienen van levodopa-geneesmiddelen alleen wanneer monotherapie met ADR niet langer effectief is, heeft verschillende redenen:

  1. Het antiparkinsoneffect van ADR is superieur aan het placebo-effect en in de vroege stadia van PD is het vergelijkbaar met het effect van levodopa-geneesmiddelen.
  2. In het vroege stadium van PD geeft monotherapie met ADR een langdurig positief effect..
  3. Bij gebruik van ADR in vergelijking met levodopa-geneesmiddelen wordt het risico op motorische complicaties verminderd.
  4. Het toevoegen van levodopa-geneesmiddelen aan ADR leidt tot een groter klinisch effect in vergelijking met het nemen van alleen levodopa-geneesmiddelen, terwijl het risico en de ernst van motorische complicaties worden verminderd.
  5. Bijwerkingen hebben een potentieel neuroprotectief effect.

Momenteel leidt de vooruitgang van de neurofarmacologie tot de synthese van steeds meer nieuwe vertegenwoordigers van bijwerkingen, die een hogere affiniteit hebben voor bepaalde receptorklassen en daarom een ​​selectiever effect hebben op specifieke klinische manifestaties van parkinsonisme. Dit stelt ons in staat om redelijk optimistisch te zijn over de toekomstperspectieven voor het gedifferentieerde gebruik van individuele bijwerkingen voor verschillende vormen van idiopathisch parkinsonisme en vooral voor manifestaties op jonge en middelbare leeftijd..

Farmacologische verschillen tussen bijwerkingen zijn te wijten aan de selectiviteit van effecten op verschillende receptorsubtypen (schema 1).

Zoals te zien is in het schema, is het antiparkinsoneffect van ADR's te wijten aan hun effect op D2-receptoren, sommige werken op D3-receptoren en slechts een paar - naar de centrale noradrenergische systemen, waarvan de activiteit bij PD afneemt. De enige agonist van DA-receptoren die de activiteit van de dopaminerge en noradrenerge systemen (blauwe vlek) verhoogt, is pronoran (pyribeil) (schema 2).

Talrijke multicenter-onderzoeken hebben aangetoond dat pronoran effectief is bij de behandeling van ernstige motorische stoornissen bij PD en wordt veroorzaakt door een dopaminedeficiëntie, evenals de zogenaamde niet-motorische symptomen van de ziekte, veroorzaakt door een tekort aan norepinefrine (bijvoorbeeld houdings- en loopstoornissen, verminderde stemming, slaperigheid en cognitieve stoornissen). Pramipexol en ropinerol stimuleren selectief D2/ D3-receptoren, terwijl pergolide en cabergoline stimuleren en D2/ D3-receptoren en serotoninereceptoren. Tegelijkertijd bleek pronoran de enige dopamine-agonist die een dosisafhankelijke toename van de activiteit van norepinefrine veroorzaakte, gevolgd door een toename van de activiteit van acetylcholine in zowel de frontale cortex als de hippocampus. Dit unieke werkingsmechanisme van pronoran wordt gerealiseerd door α te blokkeren2-presynaptische adrenerge receptoren, die de afgifte van norepinefrine in de blauwe vlek, cortex en limbisch systeem verhogen. Door de activiteit van het noradrenergische systeem te verhogen, stimuleert pronoran bovendien de cholinerge transmissie in de hersenschors, wat leidt tot klinische verbetering van houding en gang bij patiënten met PD, evenals tot cognitieve functies en aandacht. Pronoran kan ook de ernst van depressie verminderen, wat de levenskwaliteit van patiënten helpt verbeteren.

De bewijsbasis voor de effectiviteit en verdraagbaarheid van het medicijn bij PD is momenteel behoorlijk groot. De effectiviteit van pronoran in alle stadia van het klinische beloop van PD is aangetoond.

Zo werd in het dubbelblinde en placebogecontroleerde Regain-onderzoek met meerdere centra aangetoond dat bij 400 patiënten met de novo PD, pronoran-toediening met een dosis van 3-6 tabletten / dag (150-300 mg) de UPDRS-III-score met 17% verbeterde. Bovendien had 84% van de patiënten gedurende 6 maanden therapie geen aanvullend voorschrift nodig van geneesmiddelen die levodopa bevatten (afb. 1), wat het risico op dyskinesieën vermindert. Dit is vooral belangrijk bij het kiezen van therapie voor patiënten van jonge en middelbare leeftijd..

De effectiviteit en veiligheid van pronoran wordt ook aangetoond in de Russische multicenter-studie, waarin de mogelijkheid werd geëvalueerd om het medicijn te gebruiken in combinatie met antiparkinsongeneesmiddelen die geen levodopa bevatten bij patiënten in de vroege stadia van PD (N.N. Yakhno et al., 2004). Het is vastgesteld dat pronoran de ernst van zowel motorische als niet-motorische symptomen bij PD aanzienlijk vermindert, met name de cognitieve functies verbetert en de ernst van depressie vermindert. Het medicijn heeft een goede klinische en biologische tolerantie: misselijkheid in de eerste dagen na het starten van het medicijn werd slechts in 14,3% van de gevallen waargenomen en werd gestopt door domperidon (motilium) in te nemen, en de frequentie van medicijnontwenning vanwege de ontwikkeling van bijwerkingen was zeer laag en bedroeg 1,9%.

Een bijzondere plaats bij het beoordelen van de effectiviteit van pronoran wordt ingenomen door de ervaring van het gecombineerde gebruik van het medicijn in combinatie met levodopa. De haalbaarheid van het voorschrijven van pronoran in een vroeg stadium van de behandeling met levodopa (met een duur van minder dan 2 jaar) in die gevallen waarin levodopa met een dosis van ≤ 600 mg / dag niet effectief genoeg was, werd aangetoond. De dosis pronoran werd geleidelijk verhoogd, zodat het tegen de 5e week 150 mg / dag (50 mg 3 keer per dag) was en gedurende 6 maanden effectief en onveranderd bleef.

Het is bekend dat enkele jaren na het begin van het gebruik van levodopa complicaties optreden in de vorm van motorische stoornissen (dyskinesie, schommelingen in motorische activiteit, symptomen van uitputting van het effect, enz.). Er wordt aangenomen dat de oorzaak van dyskinesieën bij PD een afname is van de activiteit van het noradrenergische systeem. Daarom is pronoran een unieke D-agonist2/ D3-receptoren met α2-noradrenergische activiteit is zeer betrouwbaar bij de behandeling van dyskinesieën (P. Jenner, 2002).

Meer dan 30 jaar gebruik van pronoran in de toonaangevende parkinsonistische centra ter wereld, namen meer dan 10 000 patiënten met PD deel aan farmacologische en klinische onderzoeken. Onder bijwerkingen is pronoran het veiligste medicijn (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). Er werd aangetoond dat pronoran de manifestaties van de drie belangrijkste symptomen van PD effectief vermindert, indien gebruikt in monotherapie (M. Ziegler et al., 1999) (figuur 2).

De hoge werkzaamheid van Pronon in combinatie met levodopa in zowel vroege als late stadia van de behandeling is ook aangetoond. Bovendien is dit medicijn effectief bij de behandeling van symptomen die ongevoelig zijn voor levodopatherapie (verminderde houding en gang)..

Aangezien pronoran een niet-ergoline-ADR is, veroorzaakt het geen bijwerkingen zoals DA-agonisten uit de groep ergotaminederivaten zoals bromocriptine (bijvoorbeeld pleuropulmonale en retroperitoneale fibrose, het syndroom van Raynaud of erytromelalgie). Bovendien een unieke combinatie van activiteit tegen D2/ D3-receptoren evenals α2-noradrenergische activiteit elimineert de bijwerkingen van andere DA-agonisten.

Orthostatische hypotensie is bekend als een van de meest voorkomende bijwerkingen van dopamine. Bovendien kan het optreden als gevolg van BP-progressie als gevolg van een afname van de activiteit van centrale noradrenergische structuren. Vooral ernstige gevolgen van orthostatische hypotensie kunnen optreden in combinatie met stolling en vallen. Coöperatieve studies tonen aan dat pronoran vanwege zijn α2-noradrenergische eigenschappen, verhoogt de activiteit van het sympathische zenuwstelsel en vermindert de manifestaties van orthostatische hypotensie.

Bovendien is het tijdens het gebruik van dopamine- en levodopa-agonisten mogelijk om de slaperigheid overdag te verhogen, wat vaak voorkomt bij PD. De ernst van slaperigheid varieert van licht tot ernstig. De oorzaak van slaperigheid kan de ziekte zelf zijn of geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson. Echter, op basis van vele jaren ervaring met Pronon, evenals klinische proeven met dit geneesmiddel, waaraan meer dan 10.000 mensen hebben deelgenomen, concludeerde het Europees Geneesmiddelenbureau dat het risico om in slaap te vallen bij het gebruik van Pronon lager is dan bij het gebruik van andere DA-agonisten.

Pronoran als een uniek medicijn met een dubbel werkingsmechanisme, zijnde een agonist van postsynaptische D2/ D3-receptoren en presynaptische α-antagonist2-receptoren van norepinefrine, beïnvloedt niet alleen gevoelig maar ook ongevoelig voor levodopa-symptomen van PD. Bovendien verhoogt het het niveau van waken. In dit opzicht voorkomt pronoran slaperigheid en aanvallen van in slaap vallen, wat vaak voorkomt bij het voorschrijven van andere DA-agonisten.

Bijzonder opmerkelijk zijn de resultaten van een onderzoek naar de effectiviteit van pronoran bij leeftijdsgerelateerd geheugen en aandachtsstoornissen. Het is aangetoond dat pronoraan bij een dosis van 50 mg / dag gedurende 3 maanden significant de cognitieve functie verbetert bij 63,3% van de patiënten die lijden aan milde ezelsbruggetjes (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).

Daarom kan pronoran worden aanbevolen voor de behandeling van patiënten met PD als eerstelijnsgeneesmiddel, zowel in monotherapie als in combinatie met levodopa.

Dopamine-receptoragonisten medicijnen

Dopamine is een catecholamine die een directe voorloper is van noradrenaline. De effecten in het lichaam houden rechtstreeks verband met de effecten op alfa-, bèta-adrenerge en dopaminerge receptoren. Wanneer deze receptoren worden gestimuleerd, stijgt het niveau van cAMP, wat de opname van calcium in de cel verbetert..

De hoeveelheid dopamine bepaalt welk type receptor er voornamelijk door wordt gestimuleerd. Lage doses (0,5-1,5 μg / kg per minuut) stimuleren voornamelijk dopaminerge receptoren. Matige doses (2-4 mcg / kg per minuut) werken voornamelijk op myocardiale B1-receptoren. Als gevolg hiervan nemen de kracht en frequentie van samentrekkingen van de laatste toe, wat leidt tot een toename van de cardiale output.

Bij een infusiesnelheid van 5-10 μg / kg per 1 minuut overheerst stimulatie van a-receptoren. Dit leidt tot perifere vaatvernauwing en verhoogde bloeddruk. Als de dosis in 1 minuut 20 mcg / kg overschrijdt, prevaleert het vasoconstrictor a-effect boven het b1-effect.

Dopamine-receptoragonisten stimuleren dopamine-receptoren. Werkend op postsynaptische receptoren in het striatum, laten ze het onafhankelijk van het enzymsysteem functioneren voor dopaminesynthese in presynaptische neuronen die beginnen in de zwarte stof. De halfwaardetijd van agonisten is groot.

Ze verhogen het niveau van dopamine zelf niet en zijn specifiek voor bepaalde subtypes van dopaminereceptoren. Bovendien missen ze de eigenschappen van noradrenaline en serotonine. Van deze agonisten zijn alleen bromocriptine en pergolide officieel verkrijgbaar in de Verenigde Staten..

a) Toxicokinetiek van dopamine-receptorstimulanten (agonisten):

- Geneesmiddelinteracties. Natriumbicarbonaat inactiveert zowel dopamine als dobutamine. Grondig wassen van vaten voor intraveneuze infusie helpt dit probleem te voorkomen. De recente introductie van bètablokkers vermindert de effectiviteit van dopamine.

- Zwangerschap. Geen van de middelen in de onderstaande tabel wordt aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijk is te garanderen dat het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus..

b) Het klinische beeld van vergiftiging door stimulerende middelen van dopaminereceptoren:

- Hypovolemie. Hypovolemie kan een van de belangrijkste oorzaken zijn van een lage cardiale output. Intensief gebruik van diuretica maakt deze aandoening mogelijk vatbaar. Voordat u dopamine voorschrijft, moet u de waterbalans van het lichaam aanpassen.

- Acuut myocardinfarct. Dopamine kan de contractiliteit van het myocard stimuleren en daardoor het zuurstofverbruik verhogen. Dit dreigt op zijn beurt het infarctgebied uit te breiden.

- Gebruik voor hartklepafwijkingen. Bij patiënten met ernstige misvormingen van de long- of aortaklep kan dopaminestimulatie van de hartcontractiliteit de doorgang van bloed door hen belemmeren..

- Transudatie van dopamine. De extravasatie van dopamine uit bloedvaten in het omringende weefsel is beladen met necrose en afstoting van necrotische plaatsen. De infusie wordt meestal uitgevoerd in een centrale of andere grote ader. Als transudatie optreedt, moet binnen 12 uur na het begin fentolamine (Regitin) subcutaan in het getroffen gebied worden geïnjecteerd.

- Occlusieve vaatziekte. Het is noodzakelijk om veranderingen in huidskleur, gevoeligheid en temperatuur van de ledematen van de patiënt zorgvuldig te volgen. De infusie moet worden verminderd of stopgezet zoals aangegeven.

- Feochromocytoom. Dopamine is gecontra-indiceerd bij patiënten met gediagnosticeerd of vermoed feochromocytoom vanwege de mogelijke ontwikkeling van ernstige hypertensie..

- IJzer en Dopamine D2-receptoren. IJzer moduleert het werk van D2-receptoren en maakt er integraal deel van uit. Het lage serumgehalte, wat leidt tot hypofunctie van D2-receptoren, is beladen met een verhoogd risico op acathisie bij patiënten die antipsychotica gebruiken.

- Dopamine-receptoragonisten bij parkinsonisme. Bromocriptine (Parlodel), lysergide en pergolide (Reppach) zijn dopaminerge agonisten die zijn afgeleid van ergot. Ze worden snel opgenomen in het spijsverteringskanaal en worden aanzienlijk gemetaboliseerd door de lever..

De plasmahalfwaardetijd is 7 voor bromocriptine, 2 voor lysergide en meer dan 7 uur voor pergolide Alle 3 de stoffen stimuleren D2-receptoren en pergolide werkt ook op D1-receptoren. De klinische betekenis van dit verschil is onduidelijk. Alle drie de remedies kunnen verwarring, hallucinaties, paranoia, misselijkheid en braken veroorzaken. Bovendien kunnen deze ergot-alkaloïden leiden tot perifere ischemie..

Bromocriptine veroorzaakte in zeldzame gevallen pleurale, pulmonale of retroperitoneale fibrose. Een vergelijkbaar effect is mogelijk bij gebruik van hoge doses en andere ergot-alkaloïden. Alle drie genoemde stoffen leidden ook tot orthostatische hypotensie..

- Pleurale en longziekte. Pleurale en longziekte (PPS) kan optreden bij behandeling met bromocriptine, mesulergine, lisuride en cabergoline; het zijn allemaal dopamine-agonisten. Andere ergot-alkaloïden met een vergelijkbare moleculaire structuur: metisergide, ergotamine en bromocriptine - worden geassocieerd met de ontwikkeling van zowel PLL als retroperitoneale fibrose.

Al deze stoffen zijn tetracyclische verbindingen. De meeste patiënten die PBS ontwikkelden tijdens bromocriptine-therapie kregen lange tijd (> 6 maanden) hoge doses (> 20 mg). Veel voorkomende symptomen van PCB zijn kortademigheid, pleuritische pijn en onproductieve hoest.

Dopamine-agonisten. Nieuwe aspecten van gebruik voor de ziekte van Parkinson.

In het afgelopen decennium is er actief aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen gewerkt die een stabiel dopaminerge werking zouden hebben. Als resultaat werd het concept van continue dopaminerge stimulatie geboren. Tegenwoordig is al bekend dat hoewel kortwerkende dopaminerge geneesmiddelen snel ernstige dyskinesieën veroorzaken, de toediening van geneesmiddelen met een langere werkingsduur in vergelijkbare effectieve doses zelden gepaard gaat met dyskinesieën of zelfs deze behandelcomplicaties helemaal wegneemt. Er is onderzoek gaande, met als doel vast te stellen hoe stabiele dopaminespiegels in het plasma effectief kunnen worden gebruikt om echte klinische voordelen te verkrijgen. In dit opzicht verdienen speciale doseringsvormen van dopamine-agonisten met gemodificeerde afgifte van de werkzame stof speciale aandacht..

Naast motorische symptomen hebben anderen die niet geassocieerd zijn met motorische functie een kleinere en mogelijk grotere impact op de kwaliteit van leven van patiënten met PD. Deze zogenaamde niet-motorische symptomen domineren het klinische beeld bij patiënten met gevorderde stadia van PD en leveren een belangrijke bijdrage aan de ernst van invaliditeit, verminderde kwaliteit en verminderde levensverwachting van patiënten. Desondanks worden de niet-motorische symptomen van PD vaak niet herkend en daarom niet goed aangepast. De behandeling van dergelijke symptomen moet uitgebreid zijn en in alle stadia van de PD worden uitgevoerd. Er wordt hoge hoop gesteld op de doseringsvormen van dopamine-agonisten met gereguleerde afgifte, die motorische fluctuaties en het risico op dyskinesieën verder kunnen verminderen.

Lange tijd bestond de behandeling van PD voornamelijk uit het verbeteren van de motorische manifestaties van de ziekte. Moderne geneesmiddelen van levodopa en dopamine-agonisten gedurende vele jaren kunnen bij de meeste patiënten een adequate correctie van dergelijke symptomen bieden. Tegenwoordig is echter al bewezen dat een succesvolle behandeling van een patiënt met PD onmogelijk is zonder een juiste correctie van niet-motorische symptomen. Hun nauwkeurige diagnose is vaak moeilijk vanwege het opleggen van organische en niet-motorische symptomen van PD. Een PD-patiënt met een laag niveau van fysieke activiteit, emotionele armoede en seksuele disfunctie kan bijvoorbeeld gemakkelijk worden gediagnosticeerd met depressie, hoewel deze symptomen een manifestatie zijn van een neurologische aandoening, geen mentale stoornis..

Ongeveer de helft van alle patiënten met PD heeft een depressie. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat dit symptoom een ​​gevolg is van PD en niet geassocieerd is met een emotionele reactie op een afname van de motorische functie. Benadrukt moet worden dat depressie bij patiënten met PD even ernstig kan zijn als bij eerstelijns psychiatrische patiënten, maar kwalitatief verschilt. Een recent onderzoek vergeleek neurologisch gezonde patiënten met depressie en PD-patiënten met depressie.
Als resultaat bleek dat in de BP-groep symptomen als verdriet, verlies van het vermogen om van het leven te genieten, schuldgevoelens en verminderde vitaliteit minder uitgesproken waren..

Het is ook interessant om het volgende patroon op te merken: 70% van de patiënten met PD en reeds bestaande depressie ontwikkelt vervolgens angststoornis, en 90% van de patiënten met PD en reeds bestaande angststoornis ontwikkelt vervolgens depressie.

Naast depressie wordt de kwaliteit van leven van patiënten met PD significant verminderd door cognitieve stoornissen. Deze omvatten langzame reactietijden, uitvoerende disfunctie, geheugenverlies en dementie. Deze laatste ontwikkelt zich bij 20-40% van alle patiënten met PD, terwijl er eerst langzaam wordt gedacht, daarna problemen met abstract denken, geheugen en gedragscontrole..

Ondanks hun significante prevalentie worden niet-motorische symptomen niet herkend tijdens 50% van de neurologische consulten. In een onderzoek van Shulman et al. patiënten met PD werden eerst gevraagd een reeks vragenlijsten in te vullen om angst, depressie en andere aandoeningen te diagnosticeren, waarna ze werden doorverwezen voor een consult bij een neuroloog.


Het bleek dat de problemen
• met depressie had 44%,
• angststoornis was bij 39%
• slaapstoornissen bij 43% van de patiënten

De nauwkeurigheid van de diagnose van deze aandoeningen door de behandelende neuroloog was erg laag:
• 21% voor depressie,
• 19% voor angststoornis
• 39% voor slaapstoornissen.

(.) Dankzij de komst van nieuwe behandelingen stijgen de levensverwachting en de gemiddelde leeftijd van patiënten met PD. Daarom moet screening op niet-motorische symptomen van PD deel uitmaken van de routinematige klinische behandeling van deze pathologie..

Aangezien depressie bij PD van een andere aard is, zijn standaardbenaderingen voor de behandeling ervan niet altijd effectief. In dit opzicht is het gebruik van dopamine-agonisten, met name pramipexol, veelbelovend..

In klinische studies werd gevonden dat pramipexol niet alleen de motorische symptomen van PD verbetert, maar ook een uitgesproken antidepressivum vertoont. Patiënten met motorische complicaties namen echter deel aan deze onderzoeken, dus een vermindering van de symptomen van depressie zou een verbetering kunnen betekenen van de motorische symptomen tijdens de behandeling. Om dit probleem beter te begrijpen, hebben we een gerandomiseerde studie uitgevoerd waarin we de effecten van een dopamine-agonist pramipexol en serotonerg antidepressivum sertraline hebben bestudeerd bij patiënten met PD zonder motorische complicaties. In zeven klinische centra in Italië kregen 76 poliklinische patiënten met PD en ernstige depressie, maar zonder voorgeschiedenis van motorische fluctuaties en dyskinesieën, pramipexol 1,5-4,5 mg / dag of sertraline 50 mg / dag. Na 12 weken behandeling verbeterde de Hamilton Depression Rating Score (HAM-D) in beide groepen, maar er waren significant meer patiënten in de pramipexolegroep die de depressie volledig stopten (60,5 vergeleken met 27,3% in de sertralinegroep; p = 0,006).
Pramipexol werd goed verdragen - geen enkele patiënt onderbrak de behandeling met dit medicijn, terwijl er in de sertralinegroep 14,7% van deze patiënten was. Ondanks het ontbreken van motorische complicaties bij patiënten, trad een significante verbetering van de motorische score op de UPDRS-schaal op bij de groep patiënten die met pramipexol werden behandeld. Deze studie toonde dus aan dat pramipexol bij patiënten met PD een gunstig alternatief is voor antidepressiva.

PD is een chronische progressieve ziekte en in de latere stadia wordt de behandeling van motorische en andere manifestaties van PD complexer. In dit geval kan de vroege benoeming van dopamine-agonisten niet alleen de ontwikkeling van door levodopa veroorzaakte motorische fluctuaties en dyskinesieën vertragen, maar ook de frequentie van ochtendlethargie en daarmee samenhangende niet-motorische symptomen verminderen. In dit opzicht kunnen doseringsvormen van dopamine-agonisten met langdurige afgifte van de werkzame stof een kwalitatief nieuw niveau van medische zorg voor PD-patiënten bieden. De voor de hand liggende voordelen van dergelijke geneesmiddelen zijn stabielere plasmadopamineconcentraties gedurende de dag, een eenvoudig doseringsschema en bijgevolg een hoge therapietrouw van de patiënt.

Dopamine-agonisten zijn verbindingen die dopamine-receptoren activeren, waardoor de effecten van de dopamine-neurotransmitter worden nagebootst. Deze medicijnen worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, sommige hypofysetumoren (prolactinomen) en het rustelozebenensyndroom. Lange tijd was cabergoline de enige actieve dopamine-agonist die oraal werd ingenomen. Er zijn echter recentelijk meldingen dat cabergoline bij patiënten met PD ernstige mitralisinsufficiëntie kan veroorzaken, gevolgd door cardiogene shock, met de dood tot gevolg. Momenteel is het meest veelbelovend het gebruik van nieuwe doseringsvormen met een gewijzigde afgifte van niet-ergoline dopamine-agonisten, zoals ropinirol en pramipexol.

In theorie heeft de toediening van dopamine-agonisten met een lange eliminatiehalfwaardetijd de volgende voordelen:

• gemakkelijke toediening - 1 keer per dag, wat de therapietrouw van de patiënt verbetert

• verbeterde tolerantie door snellere desensibilisatie van perifere dopaminerge receptoren (minder bijwerkingen van het maagdarmkanaal), minder effect van piekconcentratie (minder uitgesproken slaperigheid) en lagere amplitude van fluctuaties in plasmaconcentratie en daardoor lagere pulsstimulatie van receptoren (lager risico op motorische complicaties - fluctuaties en dyskinesieën, evenals psychiatrische bijwerkingen)

• verbeterde efficiëntie, vooral 's nachts en vroeg in de ochtend.

Aan de andere kant kan men het theoretische risico niet uitsluiten dat het gebruik van langwerkende geneesmiddelen kan leiden tot overmatige desensibilisatie van dopaminereceptoren en daardoor tot een verminderde effectiviteit. Uit de eerste gepubliceerde studie bleek echter dat dergelijke doseringsvormen zeer effectief zijn..

Er is al lange tijd een innovatief pramipexol-toedieningssysteem ontwikkeld. De keuze van pramipexol onder andere dopamine-agonisten voor de ontwikkeling van het systeem is te danken aan het unieke farmacologische profiel - dit medicijn is een complete agonist en heeft een hoge selectiviteit voor de familie van dopamine-receptoren van het tweede type (D2).
Het toedieningssysteem werkt volgens het principe van een osmotische pomp. In tegenstelling tot andere vergelijkbare systemen die voorgevormde openingen nodig hebben voor het vrijkomen van de werkzame stof, heeft het pramipexol-afgiftesysteem een ​​membraan met gecontroleerde porositeit, dat wordt geleverd door in water oplosbare poriën. Bij contact met water (als het in de maag komt) lossen hulpstoffen op, wat leidt tot de vorming van een microporeus membraan in situ. Hierna komt water de kern van de capsule binnen en lost pramipexol op het oppervlak op. In het systeem wordt een stabiele osmotische druk gecreëerd die de oplossing van de werkzame stof door de microporiën naar buiten duwt. De toedieningssnelheid van pramipexol wordt voornamelijk bepaald door de grootte van het gat. De afgiftesnelheid blijft constant totdat pramipexol volledig is opgelost en vervolgens, naarmate de concentratie in de kern afneemt, deze geleidelijk afneemt.

Farmacokinetische studies met het nieuwe pramipexol-toedieningssysteem toonden aan dat het, met een enkele dosis per dag, mogelijk maakt om een ​​stabiele therapeutische concentratie van de werkzame stof in het plasma te behouden, ongeacht de voedselinname.

CF betekent voor de behandeling van ziekten in de verloskunde en gynaecologie. Dopamine-receptoragonisten

Het werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Farmacokinetiek

Plaats in therapie

Bijwerkingen en waarschuwingen

Contra-indicaties

Hersenischemie - insufficiëntie (hypoxie) of volledige stopzetting (anoxie) van zuurstoftoevoer naar de hersenen. Hypoxisch-ischemische hersenschade bij pasgeborenen is een van de urgente problemen van de perinatale neurologie.

Endometriale poliep (PE) - een goedaardige, nodulaire vorm die uitsteekt boven het endometriumoppervlak, bestaande uit endometriumklieren en stroma. De laatste bevat in de regel focale vezelveranderingen en dikwandige bloedvaten.

Endometriale hyperplasie (GE) - niet-fysiologische proliferatie van het endometrium, vergezeld van structurele herschikking van de klier en in mindere mate stromale componenten van het endometrium.

HIV-infectie - een antroponotische infectie die wordt gekenmerkt door een progressieve schade aan het immuunsysteem, die leidt tot de ontwikkeling van het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) en de dood door secundaire ziekten.

De geschiedenis van de studie van gestagens gaat terug tot het einde van de 19e eeuw, toen werd bewezen dat het corpus luteum de ovulatie onderdrukt, en gestagens begonnen aan het begin van de 20e eeuw te worden gebruikt, nadat het natuurlijke progestageen, progesteron, in 1934 werd geïsoleerd. Begin jaren 50. synthetische progestagenen werden verkregen (in.

Exocervicitis is een besmettelijke en ontstekingsziekte van het vaginale deel van de baarmoederhals. Endocervicitis - een besmettelijke en ontstekingsziekte van het slijmvlies van het cervicale kanaal van de baarmoederhals.

Eierstokkanker is goed voor 4-6% van alle kwaadaardige tumoren bij vrouwen, met de 7e plaats in frequentie onder alle oncologische ziekten en de 3e plaats onder oncogynecologische.

Dopamine

De dopaminerge theorie van de pathogenese van schizofrenie is het laatste kwart van de twintigste eeuw populair geweest. Het lijkt belangrijk om de lezer vertrouwd te maken met de belangrijkste bepalingen van de moderne doctrine van dopamine.

Dopamine is niet alleen een voorloper van noradrenaline, maar fungeert ook als een zender. De lokalisatie van dopamine in het zenuwstelsel verschilt van de lokalisatie van andere catecholamines: noradrenaline en adrenaline.

Een rijk netwerk van dopamine-gevoelige receptoren wordt aangetroffen in veel structuren van het centrale zenuwstelsel.

Het gehele uitgestrekte gebied van mediane hoogte wordt ingenomen door dopaminerge terminals en slechts enkele terminale zenuwcellen in dit gebied zijn gevoelig voor noradrenaline.

EEN.Om de juiste behandeling voor schizofrenie voor te schrijven, moet de uitgebreide diagnose worden gesteld

Dopaminegevoelige neuronen zijn voornamelijk geconcentreerd in de volgende structuren: substantia nigra, ventrale darm, striatum, reukbol, hypothalamus (boogvormige kern), rond de ventrikels van de medulla oblongata (periventriculaire regio) en het netvlies.

Axonen van dopamine-gevoelige neuronen worden geprojecteerd in de frontale cortex (beëindiging van dopamine-gevoelige receptoren in de hersenschors is vrij zeldzaam), limbisch systeem, neostriatum, mediane verhoging.

De basale ganglia bestaan ​​uit de caudate nucleus en shell (neostriatum), de binnenste en buitenste segmenten van de bleke bal, de reticulaire en compacte delen van de substantia nigra en de subthalamische kern.

Het neostriatum wordt beschouwd als het belangrijkste deel van de basale ganglia en ontvangt informatie van de hele cortex in overeenstemming met de somatotopische projectie, evenals van de intralaminaire kernen van de thalamus. Informatie komt van de basale ganglia via het binnenste segment van de bleke bol en de reticulaire zwarte substantie, gaat door de kernen van de thalamus (anteroventraal en ventrolateraal), die worden geprojecteerd op de premotorische cortex, extra motorzone en prefrontale cortex. De projectie strekt zich ook uit tot het ruggenmerg, met name de pedunculopontine-kern, die deelneemt aan locomotorische handelingen, evenals tot de bovenste tuberkels van de vierling die betrokken zijn bij de regulering van oogbewegingen. De basale ganglia vormen verschillende cirkels van neurale netwerken. In de striianigrostriaire cirkel is de laatste schakel dopaminerge. Het neostriatum bestaat uit strips en striosomen die een kleine hoeveelheid acetylcholinesterase (Ace) bevatten.

Het merendeel van de postsynaptische dopaminereceptoren, zoals hierboven vermeld, is geconcentreerd in het striatum, in het gebied van de bleke bal en de caudate nucleus. Celvezels van de substantia nigra naderen de neuronen van deze kernen, terwijl de axonen van de bleke bal en de caudate nucleus in de tegenovergestelde richting gaan en een nigrostriataal systeem vormen, dat een belangrijke rol speelt bij de regulering van mentale en motorische reacties.

Dopamine wordt afgezet in grote synapsblaasjes. Na uitwerping (exocytose) in de synaptische spleet, heeft het een wisselwerking met verschillende soorten receptoren. Vervolgens wordt het geïnactiveerd in de extracellulaire ruimte of in gliacellen en wordt het, net als andere catecholamines, vernietigd door twee enzymen - monoamineoxidase (MAO) en catechol-o-methyltransferase (COMT). Er worden twee soorten monoamyoxidasen (MAO-A en MAO-B) beschreven..

In tegenstelling tot het striatum heeft de prefrontale cortex geen dragers, dopamine, de laatste zijn eiwitverbindingen die heropname uitvoeren. Bovendien lijken ze qua structuur op eiwitverbindingen die serotoninereceptoren vertegenwoordigen. Heropname-eiwitten kunnen worden geblokkeerd, zoals in het geval van serotonineheropnameremmers, of helemaal afwezig, zoals in het geval van schizofrenie in de prefrontale cortex. In al deze gevallen beginnen de enzymen (COMT) die neurotransmitters afbreken een uiterst belangrijke rol te spelen. Het effect van COMT op de activiteit van dopamine in de prefrontale cortex valt dus niet te betwijfelen..

De resultaten van dierstudies hebben aangetoond dat COMT betrokken is bij de splitsing van meer dan 60% dopamine in de prefrontale cortex. We benadrukken dat dopamine van de prefrontale cortex betrokken is bij cognitieve processen. Een toename van de activiteit van dopamine in de prefrontale cortex, volgens studies uitgevoerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson, verbetert de cognitieve functie. Het blijkt dat dopamine je in staat stelt om de meeste energie te concentreren in die hersengebieden die betrokken zijn bij het verwerken van informatie. Verminderde overdracht van dopamine leidt tot aandachtstekort.

MAO-B domineert in catecholaminerge neuronen en hun axonen. Een deel van de intacte neurotransmitter die via een speciaal transportsysteem wordt opgevangen, wordt teruggevoerd naar het uiteinde van de receptor (intra-neuronaal metabolisme) en kan opnieuw worden gebruikt.

Dopamine-gevoelige receptoren zijn langzame metabotrope receptoren. Een lange polypeptideketen passeert het membraan zeven keer, het geglycosyleerde N-uiteinde wijst naar de extracellulaire ruimte en het C-uiteinde bevindt zich in het cytoplasma. Dopaminereceptoren via G-eiwitten conjugeren aan adenylaatcyclase.

Dopaminereceptoren kunnen zowel post- als presynaptisch worden gelokaliseerd, in het bijzonder aan de noradrenergische en dopaminerge zenuwuiteinden, waardoor de afgifte van mediatoren wordt gecontroleerd. Zo kunnen bijvoorbeeld presynaptische receptoren van type D3 de afgifte van dopamine reguleren.

Er zijn vier belangrijke stijgende dopaminerge kanalen:

  1. Nigrostriataal
  2. Mesolimbisch
  3. Mesocorticaal
  4. Tubero-infundibulair

De eerste nigrostriatale route begint bij neuronen van de substantia nigra (substantia nigra), kern A9 (afhankelijk van de rostrocaudale lokalisatie worden catecholamine-neuronen geclassificeerd van A1 tot A15). Axonen van neuronen in de substantia nigra strekken zich uit tot het dorsale deel van het striatumlichaam (corpus striatum). De nigrostriatale route houdt verband met de regulatie (coördinatie) van motorische (sensorimotorische) lichaamsfuncties, cognitieve integratie, de vorming van stereotiepe acties en het initiëren van motorische handelingen, en de blokkade van dopamine-overdracht in dit kanaal door neuroleptica manifesteert zich door symptomen van parkinsonisme.

Nigrostriataal pad

  • Cognitieve integratie
  • Stereotypische acties
  • Sensorimotorische coördinatie
  • Initiatie van motorische handelingen

Het tweede dopaminerge pad - het mesolimbische - wordt gevormd uit neuronen van het ventrale veld van de band (A10) en gaat naar de structuren van het limbische gebied: de nucleus accumbens, reukbollen, amandel, periforme cortex.

Ten derde - het mesocorticale begint ook vanaf A10, maar gaat naar de prefrontale cortex.

Volgens één hypothese van de pathogenese van schizofrenie is het begin van de ziekte het gevolg van een afname van de activiteit van het dopaminerge mesocorticale systeem, terwijl de productieve symptomen van psychose optreden in verband met een toename van de activiteit van het dopaminerge mesolimbische systeem (mogelijk corticolimbisch)

Mesocorticale kanaal

De vierde tuberoinfundibulaire route gaat van de kernen van de band naar de hypothalamus.

Tabel 10 vat de rol van dopaminerge tracten samen in de pathogenese van enkele klinische symptomen van schizofrenie.

Tabel 10. De rol van dopaminerge kanalen bij de pathogenese van schizofreniesymptomen

Het Is Belangrijk Om Bewust Te Zijn Van Vasculitis